Спосіб бромування фуранів

Реферат: UA 92288 U UA 92288 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до бромування фуранів. Фурани є одними із найбільш важливих класів п'ятичленних гетероциклів, вони є ключовою структурною одиницею багатьох природних сполук та терапевтичних агентів [1]. Оскільки багато галогенованих фуранів є зручними інструментами в дизайні нових ліків (Drug Design), синтетичній органічній хімії, учасниками "Halogen Dance"-реакцій, каталізованого паладієм арилювання (гетеро)ароматичних сполук (реакції Сузукі та Стілла), а також інших реакцій заміщення галогену, розробка методів уведення галогену в фуранове ядро є надзвичайно важливою синтетичною задачею. Як базову речовину для бромування вибрано комерційно доступний 2-етилфуран (І). Випробувано декілька наступних відомих методів. Бромування фурану (І) молекулярним бромом в умовах [2] призвело до цільового продукту (II) з виходом 29 % та 2-вінілфурану (III) як побічного продукту. Використання N-бромсукциніміду (NBS) в присутності азобісізобутиронітрилу (AIBN) за відомим методом [3] також призвело до суміші продуктів (II, вихід 25 %) та (IV, вихід 17 %). Найбільш близьким до об'єкта, що заявляється (прототип), є відомий спосіб бромування фуранів під дією NBS в середовищі абсолютного діетилового етеру [3]. Значним недоліком цього способу синтезу є невисокий вихід продукту (до 25 %) та наявність побічних процесів, а саме утворення значної кількості 1-(фуран-2-іл)етанолу (IV), що створює проблему розділення суміші продуктів. В основу корисної моделі поставлена задача розробки ефективного способу бромування фуранів в α-положення циклу. Поставлена задача вирішується розробленим новим способом синтезу 2-бром-5етилфурану (II). який полягає у бромуванні 2-етилфурану (І) 1 еквівалентом н-бутиллітію в абсолютному тетрагідрофурані при -78 °C та 1 еквівалентом 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (DBDMH) в кріогенних умовах протягом 6-18 годин. Структуру фурану (II) надійно доведено спектрами ЯМР, про що свідчить креслення. Приклад синтезу. 2-Бром-5-етилфуран (II). Синтез проводили у атмосфері сухого аргону. До переміщуваного розчину 2-етилфурану (2,269 г, 2,5 мл, 23,6 ммоль) в 20 мл абсолютного тетрагідрофурану добавляли розчин н-бутиллітію (2,5М в гексані, 9,4 мл, 23,6 ммоль) при -78 °C по краплях протягом 20 хвилин (використовували баню із суміші диметилкетону та сухого льоду). Реакційну масу нагріли до -10 °C за 2-х годинний період та знову охолодили до -78 °C. До реакційної маси добавляли попередньо охолоджений до 0 °C розчин 1,3-дибром-5,5диметилгідантоїну (DBDMH, 6,750 г, 23,6 ммоль) в 35 мл абсолютного тетрагідрофурану (5 хв.). Отриману гетерогенну реакційну суміш залишили перемішуватись на 12 год., далі розбавили 100 мл насиченого водного розчину хлориду натрію та екстрагували продукт петролейним етером (т.кип. 30-40 °C) (3150 мл). Органічний шар висушили сульфатом натрію та сконцентрували у вакуумі (25 °C, 70 мм.рт.ст.). Очистка отриманого продукту флешхроматографією (елюент петролейний етер) на силікагелі дає цільовий продукт (II) у вигляді -1 прозорої безбарвної рідини (2,217 г, 54 %). Rf 0,76 (петролейний етер). νmах/см (плівка): 2975, 1598, 1510, 1202, 1128, 1006, 972, 932, 776. δH (400 МГц, CDCl3): 1,22 (3Н, т, J7,6Гц, СН3), 2,63 Аr Аr (2Н, кв.д, J7,6, 1,0Гц, СН2), 5,96 (1Н, д. т, J3,2, 1,0Гц, Н ), 6,18 (1Н, д, 7 3,2Гц, Н ). δС (100 МГц, 4 3 2 5 CDCl3): 12,1 (СН3), 21,7 (СН2), 106,9 (С ), 111,7 (С ), 119,1 (С ), 160,0 (С ). Мас-спектр високої + розподільної здатності (m/z): знайдено 173,9678, 175,9661; С6Н7ВrO (М ) обчислено 173,9680, 175,9660. Продукт нестабільний і повинен зберігатись не довше 3-4 тижнів без доступу дії світла при температурі -20 °C. Проведення реакції протягом 6 годин призводить до значної втрати продукту (вихід 30 %), а продовження бромування 18 годин і більше створює умови для руйнування отриманого продукту, що також знижує практичний вихід. Спектри ЯМР 1H реєстрували на радіоспектрометрі Bruker AVN 400 (робоча частота 1 1З генератора 400 МГц для ядер H та 100 МГц для ядер С) для розчинів сполук в дейтерохлороформі. Проходження реакцій та чистоту синтезованих сполук контролювали методом ТШХ на пластинах Silufol UV-254 в суміші етилацетат/гексан, 1:10, проявник - розчин марганцевокислого калію. До значної переваги запропонованого способу бромування фуранів у порівнянні з прототипом належить збільшення виходу цільового продукту вдвічі та зменшення вмісту побічних продуктів за рахунок проведення реакції в кріогенних умовах. Запропонований спосіб розширяє можливості синтетичних підходів до аналогічних функціоналізованих α-бромфуранів. Джерела інформації: 1. Wong H.N.C., Hou X.L., Yeung K.S., Huang Η., in Five-Membered Heterocycles: Furan, eds. J. Alvarez-Builla, J.J. Vaquero, J. Barluenga, Wiley-VCH: Weinheim, 2011. - Vol. 1. - P. 533-692. 2. Synthesis of Trisubstituted Furans from 2-Bromo-5-methylfuran via Halogen Migrations and Their Selective Preventions / Fröhlich J., Hametner C. // Monatsh. Chem. - 1996. - Vol. 127, № 4. - P. 435-443. 1 UA 92288 U 7 3. US Patent 2003/0073832. Int. Cl C07D 279/12. Novel aminophenyl ketone derivatives / S.E. Havez // Pub. Date: Apr. 17, 2003. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Спосіб бромування фуранів, який відрізняється тим, що як бромуючий реагент використовують 1 еквівалент н-бутиллітію в абсолютному тетрагідрофурані при -78 °С та 1 еквівалент 1,3дибром-5,5-диметилгідантоїну (DBDMH) в кріогенних умовах протягом 6-18 годин. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2