9-(4′-флуорофеніл)-3,7-дитіа-5-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8)-он-6, який виявляє гастропротекторну дію

9-(4'-флуорофеніл)-3,7-дитіа-52,10 4,8 азатетрацикло[9.2.1.0 .0 ]тетрадецен-4(8)-ОН-6 формули: Корисна модель стосується медицини та фармації, а власне засобів, які проявляють гастропротекторні властивості через посилення механізмів цитопротекторних властивостей слизової оболонки шлунку (СОШ), і може бути використана для профілактики та лікування гастроентерологічних захворювань. Не дивлячись на новітні підходи лікування гастроентерологічних захворювань та широкий арсенал медикаментних засобів, простежується тенденція до частої хронізації патологічного процесу. Однією з ланок ульцерогенезу є порушення функціональних характеристик клітинних мембран ефекторних структур. За рахунок зниження плинності плазматичних мембран, дисбалансу в системі про- і антиоксидантного захисту (АОЗ), ураження метаболізму оксиду азоту (NO) виникають порушення локального кровоплину, клітинного дихання, енергогенезу та апоптозу, що призводять до ураження органів травлення [1]. В зв'язку з цим очевидно, що використання препаратів, які проявляють комплексну дію, є перспективним та актуальним. Гастропротекторний вплив можуть проявляти різні фармакологічні засоби, які стимулюють компоненти локальної стрес-лімітуючої системи (ЛСЛС) СОШ за рахунок біосинтезу простагландинів, антиоксидантної та, антигіпоксичної дії, покращання метаболічних процесів і локального кровоплину [2]. Проте існує потреба у створенні конкурентноспроможного гастропротекторного засобу, якому була б притаманна поєднана дія у відновленні механізмів захисту СОШ і, перш за все, нормалізуючого впливу на судинний фактор, антиоксидантні та мембраностабілізуючі процеси. В основу корисної моделі поставлене завдання створення нових гастропротекторів за умов стрес-індукованих уражень СОШ з антиоксидантними та вазотропними властивостями, які відрізняються максимальною лікувальнопрофілактичною ефективністю та безпечністю. Сполука, що заявляється та її властивості, в літературі не описані. Поставлене завдання вирішується тим, що синтезований 9-(4'-флуорофеніл)-3,7-дитіа-5азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8)-он-6 (лабораторний шифр Les-2104) формули: S NH S O F S NH S O F , який виявляє гастропротекторну дію. Синтезована сполука є білим кристалічним порошком, розчинним в ДМСО і ДМФА, малороз (19) UA (11) 17828 (13) U , який виявляє гастропротекторну дію. 3 чинним в оцтовій кислоті, нерозчинним в спирті, ацетоні, воді та ефірі. Для доказу складу і структури синтезованої сполуки були використані відомі фізико-хімічні ме1 тоди, зокрема ЯМР Н-спектроскопія, рентгеноструктурний та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованої сполуки заявленій. Заявлену сполуку одержують таким чином. 9(4'-флуорофеніл)-3,7-дитіа-5азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8)-он-6 є продуктом взаємодії 5-(4'флуорофеніл)метиліден-4-тіоксотіазолідин-2-ону та норборнену-2 в умовах реакції гетеро-ДільсаАльдера. Як середовище використовують оцтову кислоту. Для уникнення можливих процесів полімеризації як інгібітор використовують гідрохінон у каталітичних кількостях. 5-(4'флуорофеніл)метиліден-4-тіоксотіазолідин-2-ону одержано за методом, описаним в літературі [3]. Запропонований засіб апробовано в лабораторних умовах за умов постановки дослідів на лабораторних тваринах (білі щури). Загальновідомо, що стресова відповідь викликає нетопічне ураження СОШ. Гастропротекторну дію Les-2104 вивчали в експериментальній моделі гострого стресу за стандартною методикою Takagi et al., 1964 (3,5 годинний водно-імобілізаційний стрес). Протягом 24 годин застосовували харчову депривацію, не обмежуючи тварин водою. Всіх щурів було розділено на три групи по 8-12 тварин. Щури І групи склали контрольну групу, решта тваринам моделювали стрес, проте щурам II групи вводили 1мл фізрозчину (плацебо), a III - Les-2104 (в дозі 20мг/кг/добу) per os протягом 7 днів. Усі дослідження проводили згідно з Європейською Конвенцією щодо гуманного поводження із лабораторними тваринами. У крові тварин дослідних груп визначали спектрофотометричним методом (мікроаналізатор PV 125 1С SOLAR) вміст кінцевих метаболітів оксиду азоту (NO), ідентифікуючи нітрит-іон (NО2-), за специфічною кольоровою реакцією Грісса [Green L.C, Wagner D.A., Glogovski J.G., 1982], кількість продуктів ліпопероксидації - малонового диальдегіду (МДА) [Тимирбулатов та ін.. 1981]; каталазну активність (КАТ) - за інтенсивністю забарвлення комплексу Н2О2 з молібдатом амонію [Королюк та ін., 1988], глутатіонпероксидазну активність (ГПО) - за розвитком кольорової реакції внаслідок взаємодії SH-груп з реактивом Елмана [Моін, 1986]. Активність супероксиддисмутази (СОД) оцінювали за методом Костюк та ін., 1990. Вміст ліпопротеїнів низької щільності (β-ЛП) визначали за Бурштейн, 1982. Для візуалізації уражень СОШ застосовували планіметрію та гістоморфологічне дослідження. Для оцінки патологічних змін напівкількісним методом були виділено ступені виразності ураження епітеліальної вистил 17828 4 ки СОШ та прилеглої строми шлунку зі застосуванням 4-рівневої візуально-аналогової шкали. Альтеративні зміни (AЗ) СОШ оцінювали наступним чином: 0 - норма; 1 - дистрофічні зміни та фокальний некроз поверхневого епітелію; 2 - вогнищеві некрози та невеликі поверхневі ділянки десквамації епітелію; 3 - ділянки ерозій. Стромально-судинні зміни (ССЗ): 0 - норма; 1 - набряк, стази; 2 - лейкостази, периваскулярні поодинокі лейкоцити; 3 - периваскулярні крововиливи, лейкоцитарні інфільтрати, гіалінові мікротромби. Статистичну обробку даних проводили з використанням середніх значень ± середньоквадратичне відхилення та опрацьовували з використанням критерію Стюдента (t) за допомогою програмного забезпечення Excel. Результати вважали достовірними при р