Спосіб отримання речовин з потенційними фізіологічними властивостями

Спосіб отримання речовин з потенційними фізіологічними властивостями, що включає взаємодію 8-бромтеофіліну (за участю атома водню при 7 положенні молекули 8-бром-теофіліну) з N'пapa/opто/-метоксифенілмалеїнімідами у молярному співвідношенні 1:1 в диметилформаміді при температурі 25-30°С та при вистоюванні реакційної суміші впродовж двох діб. R4 O N R3 O R5 R6 N R2 R1 біс(індоліл)малеїніміди (19) Синтезовано продукти взаємодії малеїнімідів з похідними індолу (із збереженням будови молекули малеїніміду за рахунок взаємодії тільки функціональних груп) загального виду [4,5], (схема 2): Схема 2 UA (11) (21) u200611074 (22) 20.10.2006 (24) 15.03.2007 (46) 15.03.2007, Бюл. №3, 2007р. (72) Вельчинська Олена Василівна (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ 3 21579 Малеїніміди реагують згетероциклічними системами. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазінілімідів реакцією арил- абогетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами [1], (схема 3): Схема 3 O O O N H N N N O O + NH O h, ацетон O O S NH O який вступає в реакції заміщення по атому водню пригетероатомі азоту (схема 5): Схема 5 Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних біциклічних систем (заміщених та незаміщених теофілінів) до N-заміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 6, 7]. Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [8, 9]. Структурні аналоги продуктів реакцій 8-бромтеофідіну, який має протипухлинну активність, та N-пара(орто)метоксифенілмалеїнімідів з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу винаходу поставлено розробку способу отримання N-параметоксифеніл-3-(7'теофіліл-8-бром)-сукциніміду та Nортометоксифеніл-3-(7'-теофіліл-8-бром)сукциніміду (далі, сполуки І, II) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії 8бромтеофіліну, який має протипухлинну активність (за участю атому водню при 7 положенні молекули 8-бромтеофіліну), з N-пapa(opтo) метоксифенілмалеїнімідами у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися в диметилформаміді при температурі 25-30°С при стоянні реакційної суміші впродовж двох діб з метою забезпечення отримання сполук (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 6): DFMA R' + R O O O O N Br H3C Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид [1], (схема 4): Схема 4 S O H3C NH O O Схема 6 CH3 O NH 4 O O N N N CH3 N N R' R Br O де R – ОСН3, R'- Н(I); R - Н, R' - ОСН3 (II). Варіювання умов проведення реакцій: промивання кінцевих продуктів реакцій під час фільтрування в вакуумі сухим метанолом без перекристалізації та сушка в пістолеті Фішера дозволили збільшити практичний вихід сполук (І, II) до 6070%. Методика синтезу N-параметоксифеніл-3-(7'теофіліл-8-бром)-сукциніміду (І). До розчину 0.63г (0,0024моль) 8бромтеофіліну в 3мл ДМФА при перемішуванні додають 0.5г (0,0024моль) Nпараметоксифенілмалеїніміду в ДМФА, залишають стояти 2 доби при температурі 25-30°С. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сухим метанолом і сушать у пістолеті Фішера. Продукт - порошок темно-рожевого кольору. Вихід 6070%. Ттопл. 188-193°С. Методика синтезу N-ортометоксифеніл-3-(7'теофіліл-8-бром)-сукциніміду (II). До розчину 0.63г (0,0024моль) 8бромтеофіліну в 3мл ДМФА при перемішуванні додають 0.5г (0,0024моль) Nортометоксифенілмалеїніміду в ДМФА, залишають стояти 2 доби при температурі 25-30°С. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сухим метанолом і сушать у пістолеті Фішера. Продукт порошок темно-рожевого кольору. Вихід 60-70%. Ттопл. 188-193°С. Індивідуальність сполук (І, II) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ - спектри сполук (І, II) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). IЧ - спектри записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ПМР сполук (І, II) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали нагазорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, ІЧ-, ПМР - спектри сполук (І, II) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, П МР - спектрами вихідних сполук. 5 21579 Синтезовані сполуки (І, II) - це кристалічний порошок темно-рожевого кольору, ізолюються без кристалізації, з метою очистки промиваються су 6 хим метанолом. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполук (І, II) відповідають розрахованим значенням (Таблиця 1). Таблиця 1 Дані елементного аналізу сполук (І, II) Сполука Бруто-формула І II С18H16О 5N5Вr C18H16O 5N5Br С 45,99; 45,93; Знайдено, у % Н N 3,28; 15,12 3,19; 14,87 В ІЧ-спектрах сполук (І, II) в області 600900см -1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 14001500см -1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С , >N – Н групи. В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. Валентні коливання карбонільнихгр уп (С=О ) сполук (І, II) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1660-1700см-1 (дві смуги) і є С 46,77; 46,77; Розраховано, у % Н N 3,46; 15,14 3,46; 15,14 найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Крім того, в ІЧ-спектрі сполуки (І, II) в низькочастотній області спектра можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смугу зв'язку С-Вr (530-600см -1), хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки про присутність галоїду в молекулі відомо з даних елементного аналізу і якісних реакцій на галоген. ІЧ-спектри сполук (І, II) характеризуються сигналом при 1600см -1, що підтверджує наявність в молекулах пуринового кільця. Віднесення сигналів в ІЧ-спектрах сполук (І, II) наведено в Таблиці 2. Таблиця 2 Спектральні характеристики: ІЧ, ЯМРІН, синтезованих сполук (І, II) та сукциніміду - сполуки порівняння Сполука 1 Сукцинімід І II ІЧ-спектр (n, КВr, см -1) 2 1500-1600(>N-H) 1630,1700(С=О) 515-690 (Ph-Br) 600-900 (C-H, Ph) 1375 (-O-СН3) 1600 (purine ring) 1660-1700 (С=О) 515-690 (Ph-Br) 600-900 (C-H, Ph) 1375 (-O-СН3) 1600 (purine ring) 1660-1700 (C=O) ПМР - спектри сполук (І, II) мають сигнали у вигляді мультиплетів при 7.05-7,10м.д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерні сигнали у вигляді синглетів при 2.70, 2.80, 3.24 і 3.45м.д. та 3.75м.д., що відповідає протонам груп –СН3 гетероциклічного кільця та протонам метокси-групи відповідно. ПМР - спектри сполук (І, II) мають сигнали у вигляді синглетів при 2,70, 2,83м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді синглету при 3,75м.д.3.77м.д. відповідає протону залишку молекули сукциніміду в третьому положенні. Крім того, не ідентифіковано сигнал протону у 8-му положенні молекули 8-бромтеофіліну для сполук (І, II) при 8.30м.д. або 8.40м.д. у вигляді синглету. ЯМРІН-спектр, d, (J,гц), DMCO-d 6, CCl4 3 2,70, 2.83 (с., с., С(О)СН 2, 2Н); 2,70, 2.83 (с.,с.,2СН3, 6Н); 3.75 (с., -ОСН3, 3Н); 3.77 (с., С(O)СН-, 1Н); 7,05-7,10 (м.,Ph, 4H) 2,70, 2.83 (с., с., С(O)СН2, 2Н); 2,70, 2.83 (с.,с.,2СН3, 6Н); 3.75 (с, -ОСН3, 3Н); 3.77 (с.,С(O)СН-, 1Н); 7.05 -7,10 (м.,Ph, 4H) Віднесення сигналів в ПМР спектрах сполук (І, II) наведено в Таблиці 2. ПМР спектр сполуки (І) представлено на Фіг.1. Завданням винаходу є розробка способу отримання нових хімічних сполук, які мають потенційні фізіологічні властивості. Джерела інформації: 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // J. Med. Chem.- 1988. - Vol.31, №7. -P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990.255(1).-P. 83-89. 3. Агбалян С.Г., Хачикян Р.Д., Лулукян К.К. // Армянский химический журнал. -1976. - т.29, №4. С.362-364. 7 21579 4. Schultz, Michael, Tsaklakidis, Christos and all. Ger.Offen. De 4,005,970 (C1.C07D403/04), 29 Aug. 1991. //Chem. Abstr. -1991. - Vol.115. - P.848. 5. Tsaklakidis Christos, Schultz Michael and all. Ger.Offen. De 4,005,969 (C1.C07D403/14), 29 Aug. 1991. //Chem. Abstr. -1991. - Vol.115. - P.931. 6. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. // Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. 7. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S. // Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. Комп’ютерна в ерстка М. Ломалова 8 8. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С.. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов.// Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999.- №3.- С.40-42. 9. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601