Спосіб отримання речовин з потенційними фізіологічними властивостями

Спосіб отримання речовин з потенційними фізіологічними властивостями, що включає взаємодію N-феніл (або пара-метокси-феніл)малеїніміду та 2-тіо-4-гідрокси-6-аміно-урацилу при молярному співвідношенні 1:1 у системі розчинників вода-ізопропіловий спирт 1:1,5 при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші протягом 4-9 годин. (13) (21) u200606005 (22) 31.05.2006 (24) 15.09.2006 (46) 15.09.2006, Бюл. № 9, 2006 р. (72) Губський Юрій Іванович, Вельчинська Олена Василівна (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ 3 17504 O O N Ar N + 2 HS O O O O S S N Ar N O O Ar=C6H4CH2C6H4 та C6H4 Ефіри дитіофосфорної кислоти приєднуються по подвійному зв'язку малеїнімідів, утворюючи відповідні сукциніміди. Схема 3. O O S HS P RO S + N R1 P RO OR O S OR N R1 O 4 Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [4, 5]. Структурні аналоги продуктів реакції між Nфенілмалеїнімідами та 2-тіо-4-гідрокси-6-аміноурацилом з потенційними фізіологічними властивостями насьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполук N-феніл-3-(уридин-2'тіо-4'-гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду та N-параметоксифеніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідрокси-6'-аміно)сукциніміду (далі сполуки І, II) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії Nфеніл(або пара-метокси-феніл)-малеїніміду та 2тіо-4-гідрокси-6-аміно-урацилом у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (вода - ізопропіловий спирт, 1:1,5) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші від 4 до 9 годин з метою забезпечення отримання сполук (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями. Схема 7. 2-Тіопіридон, на відміну від свого кисневого аналогу, не вступає в реакцію дієнового синтезу з N-фенілмалеїнімідом, він легко утворює продукт замісного приєднання N-феніл-(пірідил-2тіо)сукцинімід. Схема 4. O OH N HS O O Заміщені 2-тіопіридони реагують з Nфенілмалеїнімідами за схемою дієнового синтезу. Використовуючи ці реакції можна отримати сполуки ряду біцикло[222]-октена з ендазотіоновим мостиком [3]. Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид [1]: Схема 5. O O O NH h, ацетон O O NH S O O який вступає в реакції заміщення по атому водню при гетеро атомі азоту: Схема 6. O O O O S NH + HN N R Br(CH2)4Br O S N O O N N H N O R I, II i - PrOH, H2O, t N N + N O O N S NH2 HS S O OH N (CH2)4 N O N R R де R=Ph (I), пара-CH3Ph (II) Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: заміна вказаної системи розчинників на систему (вода етиловий спирт, 1:1,5), промивання кінцевих продуктів реакцій під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном без перекристалізації дозволили збільшити практичний вихід сполук (І, II) до 40%. Методика синтезу N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду (І). До гарячого розчину 1.0г (0,005моль) Nфенілмалеїніміду в 20мл ізопропілового спирту додають по краплях розчин 0.93г (0,005моль) 2тіо-4-гідрокси-6-аміно-урацилу в 100мл суміші вода - ізопропіловий спирт (1:1,5), перемішують реакційну суміш при кипінні 9 годин. Осад білорожевого забарвлення, що випадає, одразу відділяють фільтруванням, промивають сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0.82г (40%). Т. топл. 212-215°С. C14H12N4O3S. Методика синтезу N-пара-метокси-феніл-3(уридин-2'-тіо-4'-гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду (II). До гарячого розчину 0.83г (0,004моль) N-параметокси-фенілмалеїніміду в 20мл ізопропілового спирту додають по краплях розчин 0.66г (0,004моль) 2-тіо-4-гідрокси-6-аміно-урацилу в 80мл суміші вода - ізопропіловий спирт (1:1,5), перемішують реакційну суміш при кипінні 4 години. Осад біло-рожевого забарвлення, що випадає, 5 17504 6 одразу відділяють фільтруванням, промивають гальним показником – наявністю max, положення сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний яких коливаються в широкому інтервалі від 208 до вихід 0.51г (32%). Т. топл. 258-260°С. C15H14N4O4S. 292нм у зв'язку із спряженням фрагменту молекуІндивідуальність сполук (І, II) контролювали ли заміщеного урацилу з додатковими хромофометодом тонкошарової хроматографії, склад підтрами -N-фенілзаміщеним циклом малеїніміду з верджували даними елементного аналізу. групами С=O та вторинною аміногрупою. УФ - спектри сполук (І, II) записували на спектІЧ - спектри сполук (І, II) смуги NH спостерігарофотометрі Mel Temp II (USA). ються в області 1540см-1. Валентні коливання груІЧ - спектри записували на спектрофотометрі пи (С=O) проявляються високоінтенсивним максиUR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). мумом в області 1630-1710см-1 та є найбільш Спектри ПМР сполук (І, II) записували на прихарактеристичними, оскільки інші сигнали в цій ладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", області практично відсутні. Крім того, в області Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) 281-2900см-1 спектрів спостерігається сигнал -SH з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів групи. ДМСО-D6 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). Співвідношення інтегральних інтенсивностей ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. сигналів в ПМР - спектрах сполук (І, II) підтверджує ГРХ визначали на газорідинному хроматогравідсутність протонів первинної групи (-NH2) при фі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник 6.14м.д. в молекулі, спостерігається сигнал у ви"Perkin", Germany). гляді синглету при 5,098-5.196м.д. протону втоХроматограма, ІЧ-, ПМР - спектри сполук (І, II) ринної групи (-NH-). Сигнал протону -SH групи моідентифікували у порівнянні з хроматограмами, лекули тіоурацилу ідентифікується в області 3.40УФ-, ІЧ-, ПМР - спектрами вихідних сполук. 3.42м.д. у вигляді синглету, а ОН-групи при 11.410Синтезовані сполуки (І, II) - це кристалічні по11.480м. д. у вигляді уширеного синглету (фігурошки блідо-рожевого забарвлення, ізолюються ра 1). без кристалізації, з метою очистки промиваються Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ- , ПМР- спектсухим гексаном. рах, дані елементного аналізу сполук (І, II) навеДані елементного аналізу на С, Н, N сполук (І, дено в таблиці 1. II) відповідають розрахованим значенням. УФ - спектри сполук (І, II) характеризуються за Сполука І II Таблиця 1 Віднесення сигналів в УФ -, ІЧ-, ПМР- спектрах, дані елементного аналізу сполук (І, II) Розраховано, УФ-спектр Знайдено, у% ІЧ-спектр (KBr), Спектр ПМР (ДМСО-D6), у% mах, ЕtOН, см-1 , м.д. (J, Гц) С Н N С Н N нм 52.80 2.9 17.30 53.15 3.8 17.7 208,254,280 650-900 (C-H, Ph), 2.73, 3.3 (с.,с.,-СН2-,2Н), 1540 (-NH-), 3.4(с.,SH,1H), 4.53 (кв., J 0.8Гц, 1630,1710 (C=O), HCN, 1Н), 5.1(д.,J 5.2Гц,NH,1H), 2900 (-SH), 5.35 (с., C(5)H,1H), 7.32-7.50 (м., 3240-3600 (-OH). Ph, 5Н), 11.48 (уш.с., ОН, 1Н). 49.03 3.5 15.33 49.5 3.57 15.41 210,242,292 650-900 (C-H, Ph), 3.045,3.28 (с.,с., -СН2-,2Н), 1540 (-NH-), 3.789(с., ОСН3, 3Н), 4.654 (т., 1640,1700 (C=O), HCN, 1Н), 5.196 (c.,NH, 1Н), 6.349 2810 (-SH), (с., С(5)Н, 1Н), 7.046-7.235 (м., Ph, 3100-3600 (-ОН). 5Н), 11.410 (уш.с., ОН, 1Н). Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нових хімічних сполук, які мають потенційні фізіологічні властивості. Література 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. //J. Med. Chem.- 1988. -Vol.31, №7. -P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) //J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990. 255(1). -P.83-89. 3. Шушерина Н.П., Пилипенко B.C., Бетанели Л.В. //Журнал органической химии. -1979. -Т.15, вып.6.- С.1277-1281. 4. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С.. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов. //Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация. 1999.- №3.- С.40-42. 5. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 7 Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко 17504 8 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601