Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями

Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями, що включає взає Схема 1. O O N .. R O R2 R1 N H + N R O R2 R3 N R1 N R3 O R2 R Синтезовано продукти взаємодії малеїнімідів з похідними індолу (із збереженням будови молекули малеїніміду за рахунок взаємодії тільки функціональних груп) загального виду [4, 5], (схема 2): (19) R1 CH R3 UA O N 3 21581 4 му кип'ятінні та перемішуванні реакційної суміші 48 годин з метою забезпечення отримання сполук (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 6): Малеїніміди реагують з гетероциклічними системами. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазінілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами [1], (схема 3): Схема 3. O O NH NH O O Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид [1], (схема 4): Схема 4. O O O S NH + O h, ацетон O O S NH O O який вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): C хе ма 5. O O O S NH + HN O N R Br(C H2)4Br O S N O O (CH2) 4 N O N R Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних біциклічних систем (заміщених та незаміщених теофілінів) до N-заміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 6, 7]. Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [8, 9]. Структурні аналоги продуктів реакцій теофіліну та Nпара(орто)-хлорфенілмалеїнімідів з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання N-ортохлорфеніл-3-(7'теофіліл)-сукциніміду та N-парахлорфеніл-3-(7'теофіліл)-сукциніміду (далі, сполуки І, II) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії теофіліну (за участю атомів водню при 7 та 8 положенні молекули теофіліну) з N-пapa(opто) хло феніл-малеїнімідами у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників диметилформамід-ацетонітрил (1:1) при постійно Можливо, далі відбувається реакція 7, 8циклоприєднання (циклізація) в молекулах сполук (І, II) з утворенням більш складних аддуктів - поліциклічних систем. Варіювання умов проведення реакцій: промивання кінцевих продуктів реакцій під час фільтрування в вакуумі сухим метанолом без перекристалізації та сушка в пістолеті Фішера дозволили збільшити практичний вихід сполук (І, II) до 6070%. Ознаки способу. Методика синтезу N-ортохлорфеніл-3-(7'теофіліл)-сукциніміду (І). До розчину 1,0г (0,0055моль) теофіліну в 3 л ацетонітрилу при перемішуванні та нагріванні до кипіння додають 1,15г (0,0055моль) Nортохлорфенілмалеїніміду в ДМФА, кип'ятять 48 годин. Охолоджують, залишають суміш водою. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сухим метанолом і сушать у пістолеті Фішера. Продукт - порошок бордового кольору. Вихід 6070%. Ттопл. 151-156°С. Методика синтезу N-парахлорфеніл-3-(7'теофіліл)-сукциніміду (II). До розчину 1,0г (0,0055моль) теофіліну в 3мл ацетонітрилу при перемішуванні та нагріванні до кипіння додають 1,15г (0,0055моль) Nпарахлорфенілмалеїніміду в ДМФА, кип'ятять 48 годин. Охолоджують, заливають суміш водою. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сухим метанолом і сушать у пістолеті Фішера. Продукт - порошок бордового кольору. Вихід 6070%. Ттопл. 151-156°С. Індивідуальність сполук (І, II) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ - спектри сполук (І, II) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ - спектри записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). 5 21581 6 Спектри ПМР сполук (І, II) записували на приХроматограма, ІЧ-, ПМР - спектри сполук (І, II) ладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) УФ-, ІЧ-, П МР - спектрами вихідних сполук. з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів Синтезовані сполуки (І, II) - це кристалічний ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). порошки бордового кольору, ізолюються без крисТШХ виконували на пластинах Silufol-254. талізації, з метою очистки промиваються сухим ГРХ визначали на газорідинному хроматограметанолом. Дані елементного аналізу на С, Н, N фі "Perkin Еlmеr" з УФ-детектором (виробник сполук (І, II) відповідають розрахованим значен"Perkin", Germany). ням (таблиця 1). Таблиця 1 Дані елементного аналізу сполук (І, II) Сполука І II Брутто-формула C17H14О 4N5Cl C17H14О 4N5Cl Знайдено, у % С Н N 51,95 3,20 17,19 51,93 3,18 17,15 В ІЧ-спектрах сполук (І, II) в області 600-900см спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см -1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. Валентні коливання карбонільних гр уп (С=О ) сполук (І, II) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1660-1700см-1 (дві смуги) і є 1 Розраховано, у % С Н N 52,51 3,60 18,0 52,51 3,60 18,0 найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Крім того, в ІЧ-спектрі сполуки (І, II) Е низькочастотній області спектра можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смугу зв'язку С-Сl (530-600см -1), хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки про присутність галоїду в молекулі відомо з даних елементного аналізу і якісних реакцій на галоген. ІЧ-спектри сполук (І, II) характеризуються сигналом при 1600см -1, що підтверджує наявність в молекулах пуринового кільця. Віднесення сигналів в ІЧ-спектрах сполук (І, II) наведено в таблиці 2. Таблиця 2 Спектральні характеристики: ІЧ, ЯМРІН, синтезованих сполук (І, II) та сукциніміду - сполуки порівняння ІЧ-спектр (n, КВr, см -1) 1 2 1500-1600(>N-H) Сукцинімід 1630,1700(С=O) 530-600 (Ph-Cl) 600-900 (C-H, Ph) І 1600 (purine ring) 1660-1700 (C=О) 530-600 (Ph-Cl) 600-900 (C-H, Ph) II 1600 (purine ring) 1660-1700 (C=O) Сполука ЯМРІН-спектр, δ, (J, Гц), D MCO- d 6, ССl4 3 2,70, 2,80 (с., с., С(O)СН2, 2Н); 3,23 (с., СН3, 3Н); 3,25 (с., С(O)СН-, 1Н); 3,45 (с., СН3, 3Н); 7,5-7,64 (м., Ph, 4Н); 8,40 (с., Н(8), 1Н). 2,70, 2,80 (с., с., С(O)СН2, 2Н); 3,23 (с., СН3, 3Н); 3,25 (с., С(O)СН-, 1Н); 3,45 (с., СН3, 3Н); 7,5-7,64 (м., Ph, 4Н); 8,40 (с., Н(8), 1Н). ПМР - спектри сполук (І, II) мають сигнали у вигляді мультиплетів при 7,5-7,64 м. д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерні сигнали у вигляді синглетів при 2,70, 2,80, 3,24 і 3,45м.д., що відповідає протонам груп -СН3 гетероциклічного кільця. ПМР - спектри сполук (І, II) мають сигнали у вигляді синглетів при 2,70, 2,80м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді синглету при 3,25м.д. відповідає протону залишку молекули сукциніміду в третьому положенні. Крім того, ідентифіковано сигнал протону у 8-му положенні молекули теофіліну для сполук (І, II) при 8,40м.д. у вигляді сингле ту, в т ж час як в молекулі вихідної сполуки - незаміщеного теофіліну цей сигнал спостерігається при 8,30м.д. Віднесення сигналів в ПМР спектрах сполук (І, II) наведено в таблиці 2. ПМР спектр сполуки (І) представлено на Фіг.1 ГРХ хроматограма та мас-спектр сполуки (І) представлені на Фіг.2. Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нових хімічних сполук, які мають потенційні фізіологічні властивості. Література: 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. //J. Med. Chem. - 1988. - Vol.31, №7. - P.1382-1385. 7 21581 8 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, 7. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Strasbourg, Fr.) //J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. Shaikh A.S. //Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.2731255(1). - P.83-89. 2738. 3. Агбалян С.Г., Хачикян Р.Д., Лулукян К.К. 8. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик //Армянский химический журнал. - 1976. - т.29, №4. Л.С.. Синтез новых производных замещенных - С.362-364. урацилов и пиримидинов. //Химико4. Schultz, Michael, Tsaklakidis.Christos and al. фармацевтический журнал. Росс. Федерация. Ger. Offen. De 4,005,970 (C1.C07D403/04), 29 Aug. 1999. - №3. - С.40-42. 1991. //Chem. Abstr. - 1991. - Vol.115. - P.848. 9. Вельчинська О.В., Кузьменко І.И., Драпайло 5. Tsaklakidis Christos, Schultz Michael and all. А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів Ger. Offen. De 4,005,969 (C1.C07D403/14), 29 Aug. як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. 1991. //Chem. Abstr. - 1991. - Vol.115. - P.931. доп. XVIII-oї Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропе6. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable тровськ, с.369. Ritchard G. //Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601