9-метокси-10-етил-12н-хромено[3′,2′-3,4]піроло[1,2-а]-хінолін-12-oн, що володіє аналептичною дією та спосіб його отримання

ДЛЯ СЛУЖИМОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ ЭКЗ СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН 1 (51)5 с «7 » Й!/|*7. А 61 К 31/35, 'А 61 К 31/395//(С 07 Г) 2П7.-0П, 215:00, 311:22) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬГГИЯМ ПРИ ГКНТ СССР Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4805*М5М 1 (22) 17-01.90 (71) Киевский государственный университет им о Т О Г О Левченко (72) В„П. Хиля, Н.В, Горбулен ко, М о С 0 Лукьянчиков и С О А О Васильев (53) 547.814,09 (088о8) (56) RaO K.S.R. et al."Synthesis of sonie Chromono-2,3-oxazoles as analops of Novobicin-In, Symp. Ketero— cycl Compaunds Physiol. Interest, Hyderabad, India, 1966, c. 129-133. Dean M.F, et al. I. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1974, № 5, c o 583. Eiden F et al, Arch. Pharm, 1978, 311, № 1, c. 18. 'Eiden F et al, Chem. Ber. 1979, 112, № 5, c 0 1791. Авторское свидетельство СССР № 1589610, кл о С 07 D 407/04, 1988 (непубяик.)„ Машковский И.Лш Лекарственные .средства. И.: Медицина, 1987, том 1, і с 109. | (54) 9-МЕТП1ССИ-1 О-ЭТИЛ-1 2И-ХР0МЕН0[3',2' -3,43ПИРРПЛО[1,2-а]-ХИНОЛИН Изобретение относится к новой гетероциклической системе, а именно к 12Н-хромено[3'»2'-3,4]пирроло £|,2-а] хинолин-12-ону общей формулы 1 я 14-92 12-иН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНЛЛЕПТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ И СНОСОВ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ в частности получения і9~метокси-10-этил-12Н-хромено р ' ,2 -3,-Г]пиррола£і ,2-а]хинолин-12~ она, обладающего аналептическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного вещества указанного классао Синтез ведут кипячением Ыг (2-хинолин)-2-ГИДРОКСИ-4-МЄТОКСИ5-этилацетофенона с хлор- или ангидридом (/"хлоруксусной кислоты в среде ацетонитрила в присутствии основания о Выход lk%, т.пл. 301-303°С, токсичность Л Д 5 о > >2П00 мг/кг. Новое соединение укорачивает в сравнении с известным кофеин-бензоатом натрия длительность нембуталового сна с 76,7 до ЗЭ.бмин с проявлением более специфического аналептического действия (функциональный антагонизм к веществам наркотического действия), 2 с„п„ ф-лы, 1 та бл а производные которой могут найти применение в медицинской практике в к а честве стимуляторов центральной нерв• ной системы при тяжелых истощениях организма или при его депрессивных состояниях. Известны хромоны анелированные по грани b ядрами оксазола, индола, пиролина, пиридина. Иекотсч ые произ (Л С 4 ГО з 1 727379 водные хроменопиразолов оказывают [ психотропное лействие а хроменооксазолы имеют антибактериальные и фунгицидные свойства с Известен также 2-метил-3~(5-этоксикарбонил-2-фурил) і 6-пропил-7-ацетоксихромон, обладающий аналептическим действием 0 Целью изобретения является химическое соединение ряда конденсированных по грани b хромонов, обладающее более специфическим анаЛептическим действием, и способ е г о получения „ Указанная цель достигается 9-мё-' токси-10-этил-12Н-хромено[3 ' , 2 f - 3 , 4 j пирролор , 2 - a j хинолин-1 2-оном, к о т о рый получают взаимодействием 0 ^ - ( 2 хинолин)-2-оксиацетофенона с хлорангидридом или ангидридом с^-хлоруксусной кислоты при кипячении в среде ацетонитрила в присутствии основания П р и м е р 1 . Получение 9-метокси-10-этил-12Н-хромено[3 ' ,2 ' - 3 , р о л о [ І ,2-а]хинолин-12-она. Стадия. 1 о об - ( 2 - х и н о л и н ) - 2 , 4 - д и гидрокси-5-этилацетофенон. В охлаждаемую льдом смесь 84,1 г ( 0 , 5 моля) 2-цианметилхинолинз и 75,9 г (0,55 моля) 4-этилрезорцина в 400 мл эфирата трифтористого бора при перемешивании пропускают быстрый ток сухого хлористого водорода в течение 1 0 ч , оставляют на ночь при комнатной температуре 0 Затем реакционную смесь вносят в 300 мл горячей воды и выдерживают 50 мин при 90°С и рН 1„ Отфильтрованный из горячего раствора осадок, хорошо промывают водой до нейтральной реакции с Выход 56%, желтоватые кристаллы с т о п л ч 191° С. Найдено,%: С 7 5 , 5 ; Н 5 , 6 ; N 4 , 6 О К раствору ЗП,7 г (0.1 моля) &L-(2-хинолин)-2,4-дигидроксн-5-этилацетофенона в 100 мл сухого ацетона . при перемешивании добавляют h] tА г (0,3 моля) свежепрокаленного поташа и прикапывают 10,4 мл (0,11 моля) диметилсульфата. Смесь нагревают при 50-60°С в течение 1-2 ч . Конец Ю реакции определяют методом ТСХ, в системе хлороформ - метанол 9 5 : 5 , по исчезновению исходного п р о д у к т а . Смесь охлаждают, отделяют фильтрованием неорганический осадок, промыва15 ют е г о на фильтре ацетоном, растворитель отгоняют при пониженном давлении и продукт кристаллизуют из спирта о Выход 26,7 г (80%), желтоватые кристаллы с т о п л „ 170—171°С * 20 Найдено,%: С 7 4 , 7 ; Н 6 , 0 ; N 4 , 4 . Вычислено,%: С 7 4 , 8 ; И 6 , 0 ; N4,4, Спектр ЯМР-С в диметилсульфок25 сиде, шкала о , м о д „ : процент еиольной формы - 100; углероды фенольной ч а с т и ; 113,53 ( т , 1-С), 161,9Є ( м , 2 - С ) , 99,73 ( л я , J = 1 5 8 , 1 ; 7 , 4 , 3 - Є ) , 162,97 ( к в , J = 4 , 6 , 4 - С ) , 30 137,18 ( м , J - 7 , 4 , 5-С), 127,6 ( т , J = 2 3 , 2 2 , к в о J = 1 4 , 8 2 , С^ СН^СМз), 122,94 ( д т , J = 1 6 6 , 5 ; 5 , 2 , 6 - С ) , 188,68 ( т , J = 3 , 2 , 7 - е ) , 87,88 ( д т , J = 160,9,' 3 , 2 , 8 - С ) ; углероды хинолина, 153,05 ( к в , J = 3 5 - 3 , 7 , 2 -С ) , 117.17 (дл, J = 1 6 0 , 9 ; 7 , 4 , 3 - е ) , 136,13 (дл, J - 1 6 2 , 7 ; 4 , 6 , 4 - С ) , 123,73 (лд, J - 1 6 2 , 7 ; 7 , 4 , 5 - С ) , 127,88 (лд, j = 1 5 8 , 1 ; 4 , 6 , 6 - С ) , 127,6 ( д т , J = 1 5 3 , 5 , 5 , 6 , 40 7-С), 131,30 ( д т , J = 162,7 5 8 , 3 , 8 - С ) , 153,05 ( 9 - е ) , 123,38 ( к в , J = • 5 , 5 , 10-С). Вычислено,%\ С 7 4 , 3 ; Н 5 , 6 ; N 4,6. Спектр ПМР в дейтеродиметилсульфоксиде, шкала о , м в д . ї протоны od-метиленовой группы, 6 , 3 6 ; протоны енола - С = С Н ~ . 1 4 , 3 6 ; протоны фенольной части 14,09 (2-ОН), 6,46 ( 3 - Н ) , 10,20 (4-ПН), 2 , 6 4 ; 1,24 ( 5 - С ^ И 5 ) , 7,72 ( 6 - Н ) ; протоны хинолинового фрагмента, 7,17 ( 3 - Н ) , 7,38 ( 4 - Н ) . Стадия 2С 6 І - ( 2 - Х и н о л и н ) - 2 - г и д р окси-4-метокси-5-этилацетофенон 0 k 55 Стадия Зс Метод А„ Смесь 0,48 г ( 1 , 5 м м о л я ) р £ - ( 2 хинолин)-?.-гидрокси-4-метокси-5~этилацетофенона, 0,3 мл пиридина, 0,18мл (1,65 ммоля) хлорангидрида об -хлоруксусной кислоты в И мл с у х о г о ацетонитрила кипятят 10-15 мин. Выпавший осадок отфильтровывают. Кристаллы на фильтре дважды промывают по 5 мл спиртом. Выход 0,27 г (52%), Метод В. К раствору 0,64 г (2 ммоля) Ы, -(2-хииолин)-2-гидроксисухого ацетонитрила прибавляют 0,3мл с у х о г о пиридина и 0,88 г (10 ммолей) ангидрида о£-хлоруксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят 5'10 мин, вылилают в 10 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают дважды на фильтре спиртом по 5 мл, Выход 0,5 г (7W. Полученный на данной стадии п р о дукт был идентичен как полученному на стадии Л так и на сталий Б. Он представляет собой желтые кристаллы с т „ п л . ЗО1-ЗПЗ Й С. Найдено,%: С 7 7 , 0 5 ; Н 5 , 0 3 ; N 4,35. Вычислено,%: С 7 6 , 3 5 ; И N Спектр ПМР в дєйтерохлороформє, шкала £ , м.д.ї 7,51 ( 1 - Н ) , 7,65 ( 2 - Н ) , 7М ( 3 - Н ) , 7,82 ( M l ) , 7,88 ( 6 - Н ) , 8,8*1 ( 8 - Н ) , 3 , 9 ^ (9-ОСН,), 2 , 7 2 ; 1,26 ( 1 0 - С 4 Н ? ) , 8,13 і ( 1 1 - И ) , 8,37 ( 1 3 - Н ) , 7,96 ( Й - Н ) , 7,1 ( 8 - Н ) ; протоны феноксильного фрагмента, 7,1 (2,3,5,6-Н). Л р и м е р- 2. Испытание биологической активности. Полученное химическое соединение было изучено на модели аналептимеской активности,, Опыты проводились на белых крысах обоего пола массой 180-22П г. В качестве снотворного средства, при проведении методики, был использован нембутал в дозе 25 мг/кг массы тела животного. Исследуемое вещество и эталонный препарат кофеин-бензоат натрия вводились подкожно в равной дозе по 1П м г / к г , в этой же дозе вводился и аналог по структуре и действию 2-метил-З" (5~этоксикарбонил**2-фурил) 6-пропил-7~ацетоксихромон (соединение И ) о , Данные экспериментальных исследований обрабатывались статистически и приведены в таблице» Как видно, из приведенных данных соединение I обладает стимулирующим действием на центральную .нервную систему, укорачивает продолжитель~ 6 77379 ность нембуталового сна в 2, *i раза по сравнению с контролем и превосходит по величине оказываемого эффекта кофеин-бензоат натрия и аналог IJ Аналог по структуре и действию: ?метил-З"(5'этоксикарбонил-2-фурил)6-пропил-7~ацетоксихромон, оказывает аналептическое действие, снижает 10 продолжительность а\а животных при действии иембутала (25 м/кг) до Зб,0±0,9 мин в дозе 100 мг/кг массы тела животного» При понижении дозы до 10 мг/кг продолжительность нембу15 талового сна снижается до ^8,3.f £1,2 мин, (Р*^0,05К В отличие от аналога соединение I оказывает бо* лее специфическое аналептическое дей ствие (обладает функциональным анта20 гонизмом К веществам наркотического действия), При внутрибрюшинном введении острая токсичность ( Л Д ^ ) для соединении I составляет свыше 2000 мг/кг 25 массы тела животного, Таким образом, практическая значимость соединения I заключается в его высокой аналептическоц активности, что в сочетании с низкой 3 Q токсичностью позволяет предположить его использование в медицине,, Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я 9-Метокси-10-этил-12Н-хромено(3',2'I,2-а)хинолин12-он формулы 35 сн3о сн э сн о 40 обладающий аналептическим действием, 2а Способ получения 9-метокси10-этил-1?.Н-хромено(3 f,2 '-3»*0пирроло(1,2-а)хинолин-12-она, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что Ы, - ( 2 - х и 45 нолин)-2-гидрокси-*1-метокси-5-этилацетофенон подвергают взаимодействию с хлорангидридом или ангидридом С^-хлоруксусной кислоты при кипячении п среде ацетонитрила в присутствии 5 0 основания,, Эффект по отношению (раз) к: Средняя продолжительность сна, мин Соединение контролю эталону 39,6f2 , 3 ,ЗИ ,2 I II Кофеинбеи зоат Контроль 2 ,39 1 ,9 1 ,96 1,6 СО ,05