Застосування мексидолу як нефропротекторного засобу

Застосування нефропротекторного UA (21) u200708435 (22) 23.07.2007 (24) 26.11.2007 (72) АРАКЕЛЯН НАІРА ГАГІКІВНА, ШТРИГОЛЬ СЕРГІЙ ЮРІЙОВИЧ, UA 2 (19) 1 3 запальних процесах у черевній порожнині (гострий некротичний панкреатит, перитоніт) у складі комплексної терапії. Але при гострій нирковій недостатності його вважають протипоказаним, що може бути зумовлено виведенням препарату та його метаболітів через нирки. Завданням корисної моделі є розширення переліку нефропротекторних засобів за рахунок застосування відомого препарату за новим призначенням для одержання можливості індивідуалізації фармакотерапії. Поставлене завдання вирішується шляхом застосування мексидолу в якості нефропротекторного засобу. Авторами вперше було виявлено нефропротекторну дію мексидолу в дослідженнях на двох моделях експериментальної гострої ниркової недостатності, що викликані етиленгліколем та гліцеролом. Нефропротекторні властивості мексидолу не відомі з джерел інформації. Виражена нефропротекторна дія мексидолу, ймовірно, зумовлена антиоксидантними властивостями, покращенням мікроциркуляції завдяки запобіганню агрегації тромбоцитів та антигіпоксичною активністю, активацією енергетичного обміну. Пероксидне окиснення ліпідів і пов'язані з ним структурно-функціональні порушення клітинних мембран, гемореологічні порушення, гіпоксичний зсув енергетичного обміну залучені до патогенезу гострої ниркової недостатності. Тому антиоксиданти показані при гострій нирковій недостатності. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1 Нефропротекторну дію мексидолу в дослідах на мишах на моделі етиленгліколевої гострої ниркової недостатності оцінювали за інтегральним критерієм - виживаністю тварин - у співставленні з препаратами порівняння: антиоксидантами токоферолу ацетатом (вітаміном Е) і корвітином (діюча речовина - кверцетин) [5], а також діуретиком фуросемідом. Вони мають доведену нефропротекторну активність при гострій нирковій недостатності. Використані дози досліджених препаратів є адекватними для експериментальної оцінки нефропротекторного ефекту. Етиленгліколь-нефротоксин, який часто викликає фатальне ураження нирок у людини, вводили мишам-самцям масою 15-20г підшкірно в дозі 10мл/кг. Тварин розподілили на 8 груп відповідно до препаратів, що вони одержували, та їхніх доз: 1. Контрольна патологія - етиленгліколь у дозі 10мл/кг підшкірно (n=8). 2. Етиленгліколь + мексидол, 50мг/кг внутрішньоочеревинно (n=8). 3. Етиленгліколь + мексидол, 100мг/кг внутрішньоочеревинно (n=14). 4. Етиленгліколь + корвітин, 1 мг/кг внутрішньоочеревинно (n=8). 5. Етиленгліколь + корвітин, 20мг/кг внутрішньоочеревинно (n=6). 6. Етиленгліколь + токоферолу ацетат, 10мг/кг внутрішньом'язово (n=10). 7. Етиленгліколь + фуросемід, 10мг/кг 28140 4 внутрішньоочеревинно (n=8). 8. Етиленгліколь + фуросемід, 20мг/кг внутрішньоочеревинно (n=8). Препарати вводили через 20-30 хвилин після введення етиленгліколю, тобто у лікувальному режимі. Визначили кількість загиблих мишей та тих, що вижили. Вірогідність відмінностей 2 визначали за критерієм c . Результати досліду наведені в таблиці 1. Вплив мексидолу та препаратів порівняння на виживаність мишей на недостатності, викликаної етиленгліколем Група тварин Контрольна патологія Мексидол, 50мг/кг Мексидол, 100мг/кг Корвітин, 10мг/кг Корвітин, 20мг/кг Токоферолу ацетат, 100мг/кг Фуросемід, 10мг/кг Фуросемід, 20мг/кг Кількість мишей у групі Кількість мишей, які вижили 8 0 0 8 2 25 14 5 35,7 8 6 0 1 0 16,7 10 2 20 8 0 0 8 1 12,5 Аналіз одержаних даних свідчить, що введення етиленгліколю спричиняє тяжке ураження нирок. Всі тварини групи контрольної патології загинули протягом першої доби. Одержані дані є підставою для висновку, що мексидол має дозозалежну нефропротекторну дію, яка виражається в найвищому рівні виживаності тварин з ураженням нирок (у дозі 100мг/кг захисний ефект набуває достовірного рівня). Ефект всіх препаратів порівняння виражений значно менше. Корвітин і фуросемід у дозі 10мг/кг за умов проведеного досліду неефективні, в інших групах спостерігається тільки незначне та статистично недостовірне підвищення виживаності. Порівняно з токоферолом мексидол збільшує виживаність в 1,8 рази, з фуросемідом (20мг/кг) - у 2,9 рази, з корвітином (20мг/кг) - у 2,1 рази. Приклад 2 З метою з'ясування впливу мексидолу на функціональний стан нирок на моделі етиленгліколевої гострої ниркової недостатності проведено поглиблене дослідження на мишах, яких розподілили на 3 групи: 1. Інтактні тварини (n=18). 2. Контрольна патологія - етиленгліколь, 10мл/кг підшкірно (n=19). 3. Етиленгліколь + мексидол, 100мг/кг внутрішньоочеревинно (n=17). Дозу мексидолу 100мг/кг обрано з урахуванням її найбільшої ефективності (табл.1). Виживаність, 5 Препарат використовували у лікувальному режимі через 20-30 хвилин після введення етиленгліколю. Водне навантаження (водопровідна вода, 5% від маси тіла внутрішньошлунково) дослідні тварини одержували через годину після нефротоксину. Сечу збирали протягом 2 годин в обмінних клітках, далі визначали наявність або відсутність коматозного стану (за рогівковим рефлексом) і декапітували мишей. Креатинін в плазмі крові та сечі визначали за реакцією Яффе, білок у сечі сульфосаліциловим методом. Розраховували швидкість клубочкової фільтрації та канальцеву реабсорбцію води за загальноприйнятими методами. Результати досліджень наведені в таблиці 2. 28140 6 Вивчення нефропротекторної дії мексидолу в порівнянні з корвітином при введенні в лікувальному режимі проводили на щурах за умов міоглобінурічної гострої ниркової недостатності, що викликана гліцеролом. Лабораторних тварин (щури-самці масою 200-250г) розподілили на 5 груп відповідно до препаратів та доз: 1. Контрольна група - інтактні щури (n=7). 2. Модельна патологія - 50% розчин гліцеролу, 10мл/кг внутрішньом'язово (n=7) 3. Гліцерол + мексидол, 50мг/кг внутрішньоочеревинно (n=7). 4. Гліцерол + мексидол, 100мг/кг внутрішньоочеревинно (n=7). 5. Гліцерол + корвітин, 10мг/кг внутрішньоочеревинно (n=7). Мексидол і корвітин уводили через 20-30 хвилин після введення гліцеролу. Протягом першої доби визначали добовий діурез за умов Таблиця 2 спонтанного сечовиділення, концентрацію білка у Вплив мексидолу (100мг/кг у лікувальному режимі) на перебігта його ниркової недостатності, викликаної сечі гострої екскрецію. На другу добу вивчали етиленгліколем у мишей (М±m) нирок здатність до виведення водного навантаження (3% від маси тіла Інтактний внутрішньошлунково) та швидкість клубочкової Контрольна патологія Етиленгліколь + Показники фільтрації за ендогенним креатиніном, сечу контроль (етиленгліколь) мексидол збирали протягом 2 годин в обмінних клітках. Кількість мишей у коматозному стані Результати наведені в таблиці 3. через 3 години після введення 78,9*** (15/19) 35,3 ## (6/17) етиленгліколю, % з анурією 0 31,6**(6/19) 0##(0/17) Кількість 0 26,3* (5/19) 17,7(3/17) Вплив мексидолу у порівнянні з корвітином на перебіг гліцеролової го мишей, с олігурією % 0 57,9*** (11/19) 17,7 # (3/17) Модельна Гліцерол+ с олігоанурією Інтактний Показники (19) патологія мексидол, Діурез, мл/100г за 2 години 4,1±0,24 (18) 1,7±0,51*** 2,4±0,38*** (17) контроль (гліцерол) 50мг/кг Виведення водного навантаження, % 82±4,7 (18) 35±10*** (19) 47±2*** (17) Перша доба Концентрація білка в сечі, г/л 0,09±0,01 (9) 20,7±4,4*** (10) 12,7±3,8*** (15) Діурез, мл/100г за # Екскреція білка, мг/100г за 2 години 0,34±0,05 (9) 55,5±14,3** (Ю) 2,6±0,3 35,8±13,5** 4,3±1,3 (15) 4,4±1,4 добу # Креатинін плазми крові, мкмоль/л 61,6±8,6 (7) 200±39,5** (16) 124±23,5* (14) Концентрація білка 0,9±0,1 3,2±0,5*** 1,2±0,3### Швидкість клубочкової фільтрації, 0,50±0,05 (18) в сечі,0,30±0,11** (10) г/л 0,68±0,16# (14) мл/хв. на 100г Екскреція білка, Канальцева реабсорбція води, % 92,4±0,6 (18) 94,9±0,9* (10) 1,9±0,4 94,6±1,3 13,3±3,8* (14) 5,3±1,8# мг/100г за добу # Масовий коефіцієнт нирок, % 1,34±0,04 (13) 1,68±0,07** (19) 1,49±0,03** (17) Друга доба 2 Діурез, відмінності (за критеріями c і W Уайта) мл/100г за Примітки. В дужках - кількість тварин. Статистично значимі 1,8±0,4 0,6±0,1* 2,8±0,1*### між групами інтактного контролю та модельної патології:2*години - р