Фармацевтична композиція

1. Фармацевтична композиція, що містить трет-бутиламінову сіль периндоприлу та кристалічні допоміжні речовини - целюлозу мікрокристалічну, лактозу моногідрат, яка відрізняє ться тим, що містить 4% третбутиламінову сіль периндоприлу і характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою лікарської речовини, отриманою з використанням дифрактометра ДРОН-3 з хромовим антикатодом з ванадієвим фільтром і o A 9,86 7,52 7,08 6,11 5,78 5,4 5,21 4,65 4,54 4,45 4,27 4,20 3,91 3,75 3,69 3,48 3,41 3,25 3,16 2,88 2,82 2,70 2,59 Фаза A 9,49 Периндоприл 11,42 Лактоза 12,12 Лактоза 13,34 Периндоприл+лактоза 16,35 Периндоприл 19,42 Периндоприл+лактоза 20,40 Лактоза 21,65 Лактоза 22,85 Лактоза 24,55 Лактоза 25,91 Периндоприл+лактоза 26,91 Лактоза 29,78 Периндоприл+лактоза 30,75 Лактоза 32,10 Периндоприл 32,97 Лактоза 33,80 Лактоза 34,80 Лактоза 36,12 Лактоза 37,00 Лактоза 38,80 Лактоза 40,60 Лактоза 41,61 Лактоза 43,44 Кут q ІA імп/с 4,745 48 5,71 43 6,06 951 6,67 23 8,175 25 9,71 606 10,2 152 10,825 1640 11,425 1841 12,275 5351 12,955 540 13,455 1248 14,89 547 15,375 506 16,05 15 16,485 233 16,90 91 17,40 197 18,06 132 18,50 124 19,40 61 20,30 174 20,805 167 21,72 Міжплощинна Відносна відстань d, інтенсивність, % A 13,83 0,9 11,51 0,8 10,85 17,8 9,86 0,4 8,05 0,5 6,79 11,3 6,46 2,8 6,09 30,6 5,78 34,4 5,38 100 5,10 10,1 4,92 23,3 4,45 10,2 4,3 9,5 4,14 0,3 4,03 4,4 3,94 1,7 3,83 3,7 3,69 2,5 3,61 2,3 3,45 1,1 3,30 3,3 3,22 3,1 3,09 U Кут 2 q (13) 6,67 8,765 9,31 10,80 11,425 12,245 12,715 14,265 14,615 14,905 15,56 15,845 17,045 17,795 18,06 19,19 19,60 20,615 21,225 23,455 23,975 25,09 26,205 o 28988 13,34 17,53 18,62 21,60 22,85 24,49 25,43 28,53 29,23 29,81 31,12 31,69 34,09 35,59 36,12 38,38 39,20 41,23 42,45 46,91 47,95 50,18 52,41 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняє ться тим, що трет-бутиламінова сіль периндоприлу характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою лікарської речовини, отриманою з використанням дифрактометра ДРОН-3 з хромовим антикатодом з ванадієвим фільтром і хвилевипромінюванням (11) A Лактоза Лактоза Лактоза Лактоза Лактоза Лактоза Лактоза Лактоза UA A Міжплощинна відстань d, 2,57 2,53 2,48 2,44 2,40 2,35 2,33 2,28 (19) Кут q 26,45 26,87 27,525 28,055 28,525 29,115 29,41 30,07 2,29 A хвилевипромінюванням 2,29 A Кут 2q 52,90 53,74 55,05 56,11 57,05 58,23 58,82 60,14 Інтен 471 94 86 2379 817 181 196 400 808 7853 330 275 236 950 173 2379 722 86 730 196 275 165 668 110 3 28988 56,11 57,05 58,23 58,82 60,14 причому знайдена нова лінія, на куті 4,745°. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняє ться тим, що лактоза моногідрат характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою лікарської речовини, отриманою з використанням дифрактометра ДРОН-3 з хромовим антикатодом з ванадієвим фільтром і o Кут q° Міжплощинна відстань d, 17,53 18,62 21,30 24,40 25,43 28,53 29,23 29,81 31,12 31,69 34,09 35,59 38,38 39,20 41,23 42,45 46,91 47,95 50,18 52,41 52,90 53,74 55,05 8,765 9,31 10,65 12,20 12,715 14,265 14,615 14,905 15,56 15,845 17,045 17,795 19,19 19,60 20,615 21,225 23,455 23,975 25,09 26,205 26,45 26,87 27,525 7,52 7,08 6,20 5,42 5,21 4,65 4,54 4,45 4,27 4,20 3,91 3,75 3,48 3,41 3,25 3,16 2,88 2,82 2,70 2,59 2,57 2,53 2,48 A H N O H3C H O 2,44 2,40 2,35 2,33 2,29 315 576 409 232 122 o 2,29 A 97 1,3 1062 14,5 40 0,6 2q q DA 929 12,8 22,2 11,1 1,4 5,95 103 24,5 12,25 33 5,40 2409 33,90 16,95 38 3,93 2760 52,0 26,0 100 2,61 7260 770 10,6 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка 1443 19,9 відрізняє ться тим, що фаза периндоприлу на 320 4,4 рентгеноструктурній діаграмі містить тільки піки, 566 7,8 які мають відносну інтенсивність більш ніж 10%. 384 5,3 6. Фармацевтична композиція за п. 1, яка 161 відрізняє ться тим, 2,2 що брегівські кути 275 3,8 o периндоприлу зміщені на куті 2 q =24,55; 143 1,9 2181 q o =30,75; 2 q o =32,97. 2,5 94 1,2 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з п. 1, 199 2,7 яка відрізняється тим, що Лінія 2 q o =13,34 при 227 3,1 вимірюванні шляхом точкової реєстрації дає 2 224 3,1 максимуми при 20,6=13,0 qo і 2 q o =14,0. 45 253 3,5 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема до фармакології, а саме, до фармацевтичної композиції, що містить кристалічну форму трет-бутиламінової солі періндоприлу формули (І) H3C 28,055 28,525 29,115 29,41 30,07 4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняє ться тим, що мікрокристалічна целюлоза характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою лікарської речовини, отриманою з використанням дифрактометра ДРОН-3 з хромовим антикатодом Відносна інтенсивність, імп/с з І ванадієвим фільтром%і хвилевипромінюванням хвилевипромінюванням 2,29 A Кут 2q° 4 O H CH3 H H H CO2H H3C N N O H C23H43N3O 5 і може бути використаний для виготовлення пресованих твердих лікарських форм, що застосовуються в кардіології, де цей препарат інгібірує ангіотензин-конвертируючий фермент як у плазмі, так і в судинної стінці, що дає пролонговану гіпотензивну дію. Відомо a-кристалічну форму періндоприл трет-бутиламінової солі формули , tBuNH2 CH3 (S) H3 C NH H CO2 H NH2 (s) , CO2 Et H3C CH3 яка характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою порошку, виміряною з використанням дифрактометра (мідний антикатод) і вираженою у показниках міжплощинної відстані d, брегівського кута 2q, інтенсивності і відносної інтенсивності (вираженої як соток по відношенню до найбільш інтенсивного випромінювання): І імп/с 288 290 1394 95 5 Брегівський кут 2q° 7,68 8,144 9,037 10,947 13,150 13,687 14,627 15,412 16,573 17,357 18,10919,922 20,609 21,412 21.832 22,158 22,588 23,323 24,200 24,727 25,957 26,932 27,836 28,966 29,213 28988 o Міжплощинна відстань A 11,50 10,85 9,78 8,08 6,73 6,46 6,06 5,74 5,34 5,10 4,89 4,45 4,31 4,15 4,07 4,01 3,93 3,81 3,67 3,60 3,43 3,31 3,20 3,08 5,05 Заявляється також фармакологічна композиція, що містить зазначену a-кристалічну форму періндоприл трет-бутиламінової солі та інертні нетоксичні носії [UA №57188 С2, C02D209/42, 2003]. У цьому патенті не доведено, що aкристалічна форма трет-бутиламінової солі зберігається у фармацевтичній композиції, тому що вона не визначена. Крім того, рентгеноструктурну діаграму трет-бутиламінової солі було виміряною з використанням мідного 6 17,53 8,765 Інтенсивність 18,62 9,31 21,60390 10,80 22,85230 11,425 4410 12,245 24,49 25,43182 12,715 28,53 82 14,265 29,23 83 14,615 29,81582 14,905 31,12770 15,56 1115 15,845 31,69 34,09340 17,045 35,59193 17,795 36,12306 18,06 38,38378 19,19 39,20226 19,60 41,23217 20,615 42,45483 21,225 46,91386 23,455 47,95107 23,975 50,18448 25,09 52,41137 26,205 52,90125 26,45 53,74 75 26,87 55,05197 27,525 56,11129 28,055 57,05117 28,525 58,23 29,115 58,82 29,41 60,14 30,07 7,52 Лактоза Відносна Інтенсивність % 7,08 Лактоза 8,8 6,11 Періндоприл+лактоза 5,2 5,78 Періндоприл 100 5,4 Періндоприл+лактоза 4,1 5,21 Лактоза 1,9 4,65 Лактоза 1,9 4,54 Лактоза 13,2 4,45 Лактоза 17,5 4,27 Періндоприл+лактоза 25,3 4,20 Лактоза 7,7 3,91 Періндоприл+лактоза 4,4 3,75 Лактоза 6,9 3,69 Періндоприл 8,5 3,48 Лактоза 5,1 3,41 Лактоза 4,9 3,25 Лактоза 11 3,16 Лактоза 8,8 2,88 Лактоза 2,4 2,82 Лактоза 10,2 2,70 Лактоза 3,1 2,59 Лактоза 2,8 2,57 Лактоза 1,7 2,53 Лактоза 4,5 2,48 Лактоза 2,9 2,44 Лактоза 2,7 2,40 Лактоза 2,35 Лактоза 2,33 Лактоза 2,28 Лактоза Трет-бутиламінова сіль періндоприлу характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою лікарської речовини, отриманою з використанням діфрактометра ДРОН-3 з хромовим антикатодом з ванадієвим фільтром і o хвильовипромінюванням 2,29 A o антикатода з хвильовипромінюванням 1,54 A , що знижує точність виміру. В основу корисної моделі поставлено задачу установити структур у фармацевтичної композиції, що містить трет-бутиламінову сіль періндоприлу і використовується для виготовлення пресованої твердої лікарської форми. Поставлену задачу вирішують тим, що фармацевтична композиція, яка містить третбутиламінову сіль періндоприлу та кристалічні допоміжні речовини - целюлозу мікрокристалічну, лактозу моногідрат, згідно з винаходом, містить 4% трет-бутиламінову сіль періндоприлу і характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою лікарської речовини, отриманою з використанням діфрактометра ДРОН-3 з хромовим антикатодом з ванадієвим фільтром і o хвильовипромінюванням 2,29 A Кут 2q° Кут q° 13,34 6,67 Міжплощинна o відстань d, A 9,86 Кут 2q° 9,49 11,42 12,12 13,34 16,35 19,42 20,40 21,65 22,85 24,55 25,91 26,91 29,78 30,75 32,10 32,97 33,80 Фаза 34,80 36,12 37,00 Періндоприл Кут q° Міжплощинна відстань o d, A 4,745 13,83 5,71 11,51 6,06 10,85 6,67 9,86 8,175 8,05 9,71 6,79 10,2 6,46 10,825 6,09 11,425 5,78 12,275 5,38 12,955 5,10 13,455 4,92 14,89 4,45 15,375 4,3 16,05 4,14 16,485 4,03 16,90 3,94 Відносна І імп/с17,40інтенсивність, % 3,83 18,06 3,69 3,61 48 18,50 0,9 Інте 7 38,80 40,60 41,61 43,44 28988 19,40 20,30 20,805 21,72 3,45 3,30 3,22 3,09 причому знайдена нова лінія, на куті 4.745°. Лактоза моногідрат характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою лікарської речовини, отриманою з використанням діфрактометра ДРОН-3 з хромовим антикатодом з ванадієвим фільтром і хвильовипромінюванням o 2,29 A . Кут 2q° 17,53 18,62 21,30 24,40 25,43 28,53 29,23 29,81 31,12 31,69 34,09 35,59 38,38 39,20 41,23 42,45 46,91 47,95 50,18 52,41 52,90 53,74 55,05 56,11 57,05 58,23 58,82 60,14 Кут q° 8,765 9,31 10,65 12,20 12,715 14,265 14,615 14,905 15,56 15,845 17,045 17,795 19,19 19,60 20,615 21,225 23.455 23,975 25,09 26,205 26,45 26,87 27,525 28,055 28,525 29,115 29,41 30,07 Міжплощинна o відстань d, A 7,52 7,08 6,20 5,42 5,21 4,65 4,54 4,45 4,27 4,20 3,91 3,75 3,48 3,41 3,25 3,16 2,88 2,82 2,70 2,59 2,57 2,53 2,48 2,44 2,40 2,35 2,33 2,29 o 2,29 A q 22,2 24,5 33,90 52,0 11,1 12,25 16,95 26,0 Фаза 275 періндоприлу3,5 на рентгеноструктурних діаграмах містить тільки піки, 165 2,1 які мають відносну інтенсивність більш, ніж 10%. 668 8,5 Брегівські кути періндоприлу зміщенні на куті 110 1,4 2q°=24,55; 2q°=30,75; 2q°=32,97; Лінія 2q°=13,34 при вимірюванні шляхом крапкової регістрації дає 2 максимуми при 2q°=13,0 і 2q°=14,0. У порівнянні порівняння рентгеноструктурної діаграми фармацевтичної композиції з рентгеноструктурними діаграмами окремих компонентів видно, що в рентгеноструктурній діаграмі фармацевтичної композиції більшість ліній належить лактозі, якої більше в кількісному відношенні. Із ліній періндоприлу в І імп/с Відносна фармацевтичної рентгеноструктурній діаграмі інтенсивність, % композиції залишились лінії при кутах 2q=13,34; 97 1,3 2q=22,85; 2q=36,12. Крім того, при деяких кутах 1062 14,5 з'єднуються лінії лактози і періндоприлу. Це кути 0,6 2q=34,09. 2q=21,60; 40 2q=24,49; 2q=31,12; 929 12,8 Порівнюючи ці дані, видно, що лінія кута 103 2q=21,60 1,4 періндоприлу у фармацевтичній 2409 33 композиції є зміщеною лінією кута 2q=21,65 в 2760 38 субстанції періндоприлу. Кут 2q=24,49 є зміщеною 7260 100 лінією кута 2q=24,55. Кут 2q=31,12 є зміщеною 770 10,6 лінією кута 2q=30,75. Кут 2q=34,09 не може бути 1443 кута періндоприлу 2q=32,97 або 19,9 зміщеною лінією 320 та кута лактози 2q=34,09, тому, що 4,4 кута 2q=33,80 566 7,8 кут лактози має малу відносну інтенсивність, а кут 384 5,3 періндоприлу 2q=32,97 і 2q=33,80 значно 161 від цього значення. 2,2 відрізняються Таким 275 чином, брегівські кути3,8 періндоприлу 143 1,9 зміщенні на куті 2q°=24,55; 2q°=30,75; 2q°=32,97, а 181 2,5 кут 2q°=33,80 з достатньо великою відносною 94 1,2 інтенсивністю не з'являється на 199 2,7 рентгеноструктурній діаграмі фармацевтичної композиції. 227 3,1 Шляхом крапкової реєстрації відображення на 224 3,1 куті 2q=24,5° знайдено зміщення лінії у 45 0,6 рентгеноструктурній діаграмі фармацевтичній 253 3,5 композиції315 порівняно з рентгеноструктурною 4,3 діаграмою576 субстанції трет-бутиламінової солі 7,9 періндоприлу 409 5,6 232 3,2 122 1,7 2q° Матеріал Кут Субстанція Таблетки Субстанція Таблетки Престаріум Таблетки Періндапрілу 8% Мікрокристалічна целюлоза характеризується наступною рентгеноструктурною діаграмою лікарської речовини, отриманою з використанням діфрактометра ДРОН-3 з хромовим антикатодом з ванадієвим фільтром і хвильовипромінюванням 2q 8 o D A 5,95 5.40 3,93 2,61 24,55 24,44 13,34 13,02 13,04 Причиною зміни Dd/d=0,5% може бути утворення часткової кількості твердого розчину між періндоприлом та лактозою. Відносна І імп/с інтенсивність, % Вірогідність такого існує, але можуть бути і 288 20,7 інші причини утворення нової зміненої структури періндоприлу 290 фармацевтичних 20,8 в композиціях пресованих лікарських форм. 1394 100 Рентгеноструктурні діаграми 6,8 таблеток, 95 отримані методом прямого пресування і методом вологої грануляції, для цього препарату виявились ідентичними. Кут q° 12,28 12,22 6,67 6,51 6,52