Спосіб одержання n-сульфаміл-3-(2-гуанідинотіазол4-ілметилтіо)-пропіонамідіну

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности полу чения М-сульфамил-3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)-пропионамидина, применяемого в медицине как противоопухолевое средство. Цепь - повышение выхода и упрощение процесса. Последний ведут обработкой дигидрохлорида 5-(2-гуанидинотиазол-4-илметил)-изотиокарбамида (I) избытком щелочи (II) в водно-спиртовой среде. Затем проводят алкнлирование с помощью N-сульфамил-З-хлорпропионамидина (III) при молярном соотношении I, II и III, равном 1:(4,1±0,2):(11,1). В качестве спирта используют С ^-э-алканол и в качестве щелочи NaOH, которую вводят с температурой от комнатной до 50°С, или 40%-ный водный раствор NaOH, который вводят с температурой 20 - 40сС. Эти Условия позволяют в два раза повысить выход целевого продукта и упростить процесс за счет Toros что целевой продукт вьщеляется в виде кристаллов, что исключает необходимость в колоночной хроматографии. 2 з.п. ф-лы. С О 00 V йL І 1 1450743 Изобретение относится к улучшенному способу получения N-сульфамил-З-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)-пропионамидина(фамотидина), обладающего свойством блокировать гистаминН^-рецепторы и находящего применение в медицине в качестве препарата-, тормозящего развитие опухолей желудка и кишечника. 10 Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение технологии процесса. Цель достигается тем, что S-(2-гуанидинотиазол-4-илметил)~изотио- 15 карбамид-дигидрохлорид обрабатывают избытком щелочи в водно-спиртовой среде с использованием С ^ ~ С 3 алканола в качестве спирта, образующийся (2-гуанидинотиазол-4-ил)-метилмер20 каптан подвергают S-алкилированию гидрохлоридом N-сульфамил-З-хлорпропионамидина в качестве S-алкилирующего агента и процесс В Е Д У Т при молярном соотношении дигидрохлорида 25 Б-(2-гуанидинотиазол-~4-илметил)-изотиокарбамида, гидрохлорида N-сульфамил-3-хлорпропионамидииа и щелочи 1:(1,0-1,1):(4,1£0,2) соответственно и при 25 - 50°С. 30 В качестве щелочи обычно берут гидроокись натрия, которую вводят при температуре от комнатной до 50°С, или 40%-ный водный раствор гидроокиси натрия, который вводят 35 при 20 - 40°С. П р и м е р 1. К приготовленному раствору 3,04 г (0,01 моль) S-(2--гуанидинотиазол-4-илметил)-изотиокарбамид-дигидрохлорида и 2,22 г 40 (0,01 моль) ГЬсульфамил-З-хлорпропионамидин-гидрохлорида в 8 мл деионизированной воды добавляют по каплям при 25-30°С смесь 40 мл 10 н. раствора (0,04 моль) гидроокиси нат45 рия и 6,0 мл этанола. Образующуюся гомогенную реакционную смесь с рН 11 перемешивают в течение еще 1,5 ч и затем в течение часа охлаждают ее ледяной водой. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, дважды про- 50 мывают деионизированной водой, дважды изопропанолом и высушивают до постоянного веса. Б результате получают 2,40 г (71,2%) фамотидина. 55 Т. пл. (159)-16О-162°С, разложение при 165°С. Спектроскопические характеристики продукта. ИК-спектр (KBr-Partille, "Perkinм 1 Elmer 2 5 7 ) , см- : NH г 3500, 3400J NH 3360, 3240, C=N 1635, C=N (коньюг.) 1590 широкая; SO? 1288, 11М7. Протонный ЯМР-спектр (ДМСО d^., "Varian EM 360"): S-CH^-CH^-N 2, 6 м.д. мультиплет, Ar-CH^-S 3,6 м.д., синглет, Аг-Н 6,5 м.д., синглет, NH,NH 2 3,5; 6,8; 7,4; 8,3 м.д. широкая. 'Пример 2. К приготовленному в 100 мл неионизированной воды и 40 мл изопропанола раствору 32,1 г (0,1 моль) Б-(2-гуакидинодинотиазол-4-илметил)-изотиокарбамид-дигидрохлорид-моногидрата и 24,4 г ((J11 моль) N-сульфамил-З-хлорпропионамидин-гидрохлорида добавляют при перемешивании 43 мл 10 н. гидрохлорида натрия (0,43 моль), после чего температуру реакционной смеси устанавливают до 50°С, выдерживают в течение 2 ч и после этого охлаждают до 20 С. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают сначала водой, а затем изопропанолом. Получают 27,8 г. (82,5%) фамотидина. Т. пл. 16О-161°С. П р и м е р З . В реакционном аппарате с емкостью 1000 л отвешивают 80,3 кг (250 моль) 8-(2-гуанидинотиазол-4-илметил)-изотиомочевина-дигидрохлорид-моногидрата, 55,5 г (250 моль) N-сульфамил-З-хлорпропионамидин-гидрохлорида, 200 л неионизированной воды и 150 л технического этанола. После этого к реакционной смеси в течение 15-20 мин добавляют охлажденный раствор 40 кг (1000 моль) твердой гидроокиси натрия и 100 л , неионизированной воды, причем с сильным охлаждением внутреннюю температуру сохраняют 25 - 30 6 С. После добавки помешивают в течение полутора часов при 40 - 45°С. После охлаждения до 10 - 15°С полученную суспензию кристалликов центрифугируют и продукт в центрифуге промывают водой и затем при пептизации изопропанолом. После сушки получают 69,2 г (82%) фамотидина. Т. пл. 16О-162°С. Разложение при 165-166 С. Таким образом, предлагаемый способ позволяет в два раза повысить выход целевого продукта, упростить технологию его выделения и очистки, так как целевой продукт выделяется в виде кристаллов, что исключает стадию очистки колоночной хроматографией, 1450743 кроме того, он может быть использован для получения фамотидина в про- . мышленных масштабах. Ф о р м у л а о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения технологии про цесса, S-алкилирование осуществляют гидрохлоридом N-сульфамил-З-хлор пропионамидина формулы и з о б р е т е н и я 1. Способ получения N-сульфамил-3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)-пропионамидина формулы SH ю N 15 I при молярном соотношении соединения формулы I I , соединения формулы IV и щелочи 1 : 1 , 0 - 1 , 1 : 4 , 1 + 0 , 2 соответственно, в качестве спирта берут С т _ э 20 -алканол и процесс;ведут при 25 50°С. NI I S 2. Способ по п . 1, о т л и ч аNH2C1 ю щ и й с я тем, что в качестве щелочи берут гидроокись натрия и ее Н СІ 25 вводят с температурой от комнатной избытком щелочи в водно-спиртовой до 50°С. среде и S-алкилированием непосредст3 . Способ по п. 2, о т л и ч а ю венно в реакционной среде образующещ и й с я тем, что берут 40%-ный гося (2-гуанидинотиазол-4-ил). -метилводный раствор гидроокиси натрия и меркаптана формулы 30 его вводят с температурой 20-40°С. обработкой дигидрохлорида Э-(2-гуанидинотиазол-4-илметил)-изотиокарбамида формулы Редактор И.Шулла Составитель З.Латыпова Техред М.Ходанич Корректор В .Бутяга Заказ 6981/58 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д . 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г . Ужгород, ул. Проектная, 4