Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що містить інсулін
Номер патенту: 34115
Опубліковано: 25.07.2008
Автори: Сємьонов Міхаіл Петровіч, Маркін Сєргєй Сєргєєвіч, Бєрєнштейн Дмітрій Борісовіч, Рєдькін Ігор В'ячеславович, Тарасов Олександр Андрійович, Матвєєв Павло Георгійович, Нога Давид Анатолійович, Тарасова Ольга Маратовна
Формула / Реферат
1. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що містить інсулін на полісахаридному носії, що включає змішування вихідних інгредієнтів, який відрізняється тим, що на змішування подають позитивно заряджений золь хітозану з рН, що дорівнює 3,5-4,5, і негативно заряджений інсулін, що не містить цинку, узятий у вигляді колоїдного розчину або у вигляді нанорозмірних кристалічних часток, доводять рН змішаного золю до 5,5-6,5, проводять гелювання та зневоднення гелю з одержанням твердих часток розміром 10-100 мкм.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що гелювання здійснюють за присутності альгінату натрію у змішаному золі у кількості, що не перевищує 5 % мас., з розрахунку на суху речовину.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що змішування вихідних інгредієнтів здійснюють з розрахунку масового відношення інсуліну до хітозану у змішаному золі, що дорівнює (0,2-0,8):1, при забезпеченні електронейтральності змішаного золю.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на змішування подають позитивно заряджений золь хітозану в ацетатному буферному розчині з розміром часток хітозану 200-400 нм.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на змішування подають позитивно заряджений золь хітозану у вигляді його хлоргідрату, що має молекулярну масу 80-120 kDa та ступінь деацетилювання 85-89 %.
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на змішування подають інсулін у вигляді кристалічних часток з розміром 800-1200 нм.
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на змішування подають колоїдний розчин інсуліну у фосфатному буфері з рН, що дорівнює 8,0-9,0.
8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на змішування подають хроматографічно очищений генно-інженерний інсулін, одержаний з використанням штаму ESCHERICHIA COLI XLI-BLUE/PINSR як продуцент ПРЕПРОІНСУЛІНУ.
Текст
1. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що містить інсулін на полісахаридному носії, що включає змішування вихідних інгредієнтів, який відрізняє ться тим, що на змішування подають позитивно заряджений золь хітозану з рН, що дорівнює 3,5-4,5, і негативно заряджений інсулін, що не містить цинку, узятий у вигляді колоїдного розчину або у вигляді нанорозмірних кристалічних часток, доводять рН змішаного золю до 5,5-6,5, проводять гелювання та зневоднення гелю з одержанням твердих часток розміром 10-100мкм. 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що гелювання здійснюють за присутності альгінату U 2 34115 1 3 Однією з активних лікарських речовин, для яких такі розробки особливо необхідні, є інсулін. Відомий спосіб одержання стабільної сухої порошкоподібної інсулінової композиції для перорального застосування, що включає розчинення інсуліну та фармацевтичного носія у водному буфері з подальшим сушінням розпилюванням з одержанням аморфних часток із середнім розміром 0,1-10мкм та вмістом вологи менше 10%. при цьому як носій використовують вуглеводи з групи, що складається з маніту, рафінози, лактози, мальтодекстрину, або органічні солі натрію, такі як цитрат, глюконат, аскорбат [RU 2175556, 20.02.1999]. Однак одержаний порошкоподібний засіб призначений тільки для адсорбції інсуліну через легені. Відомий спосіб отримання фармацевтичної композиції для перорального застосування, що містить інсулін на носії-поліетиленоксиді з молекулярною масою 0,4-40кДа, шляхом попереднього високоенергетичного опромінювання носія, з подальшим введенням інсуліну до його концентрації за білком 1-10мг/мл та при співвідношенні поліетиленоксид: інсулін, дорівнюючому (1-500):1, та перемішуванням до одержання прозорого або злегка опалесціювального розчину [RU 2316339, 10.02.2008]. Проте одержаний препарат не має властивості регульованого вивільнення активної речовини. Відомий також спосіб виготовлення мікрочасток для уповільненого вивільнення речовини, у якому склад, що містить активну речовину, диспергують в органічному розчині полімеру, а одержану суміш додають у зовнішню фазу у вигляді водного розчину або масляної фази, після чого видаляють розчинник під тиском або у потоці інертного газу. При цьому склад з активною речовиною може містити хітозан із ступенем деацилювання 25-100% та молекулярною вагою 10000-2000000Да, розчинений в оцтовій кислоті. В результаті здійснення способу можуть бути одержані кулясті мікрочастки з діаметром 1-500мкм [RU 2291686, 20.01.2007]. Відомий спосіб, згідно з яким обирають похідне хітозану з урахуванням типу та числа його заряджених груп, обирають також форму діючої речовини, таким чином, щоб при певному рівні рН забезпечувалося вирівнювання зарядів діючої речовини та носія у препараті. З обраного похідного хітозану одержують водний золь, що містить діючу речовину, потім регулюють рН водного золю до досягнення ізоіонного стану з можливим осадженням колоїдних часток або наночасток діючої речовини і одержаний водний золь піддають сушінню [RU 2256440, 10.10.2003]. Незважаючи на те, що список активних речовин, придатних для вказаних ви ще способів, включає інсулін, умови, за яких можливе одержання препарату із уповільненим вивільненням інсуліну для перорального використання, у патентах не розкриті. Відомі 34115 4 способи указують лише на можливість одержання наночасток діючої речовини на хітозановому носії. Найближчим до способу, що заявляється, є спосіб одержання фармацевтичної композиції, що містить інсулін на полісахаридному носії, який включає змішування вихідних інгредієнтів, за які беруть суспензію хітозану у фосфатному буферному розчині з рН 7,3-7,4 або з рН=4 і натрієвий інсулін у фосфатному буферному розчині з рН 7,3-7,4 або з рН=4, розчини змішують в об’ємному співвідношенні 1:1 та вводять соляну кислоту до утворення розчинного комплексу інсуліну з хітозаном з рН 3,6-4,4. Запропонований засіб призначений для назального застосування, або як вакцина [US 5554388, 10.09.1996]. Недоліком відомого способу є відсутність стабільності, що приводить до одержання композиції з великою відмінністю властивостей. Спосіб не придатний також для одержання лікарської форми для перорального використання, що характеризується регульованим вивільненням інсуліну. Препарати, що вводяться перорально, проходять через стравохід, шлунок і кишечник (органи, які мають різну кислотність середовища та різні ферменти), що ускладнює розробку ефективних засобів для перорального приймання. Інсулін при пероральному введенні розщеплюється на амінокислоти і малі пептиди, які швидко розкладаються в епітелії тонкої кишки амінопептидазою, що ослабляє дію препарату та знижує ефективність регульованого вивільнення. Задачею даної корисної моделі є розробка способу одержання фармацевтичної композиції, що містить інсулін на носієві, яка характеризується стабільністю властивостей. Поставлена задача вирішується заявленим способом одержання фармацевтичної композиції, що містить інсулін на полісахаридному носії, який включає змішування вихідних інгредієнтів, за які беруть позитивно заряджений золь хітозану з рН, дорівнюючим 3,5-4,5, і негативно заряджений інсулін, що не містить цинку, у вигляді колоїдного розчину або у вигляді нанорозмірних кристалічних часток, доводять рН змішаного золю до 5,5-6,5, проводять гелювання та зневоднення гелю з одержанням твердих часток розміром 10-100мкм. Переважно, гелювання здійснюють за присутності альгінату натрію у змішаному золі в кількості, що не перевищує 5% мас, з розрахунку на суху речовину. Передбачено, що змішування вихідних інгредієнтів здійснюють з розрахунку масового відношення інсуліну до хітозану у змішаному золі, дорівнюючого (0,2-0,8):1, при забезпеченні електронейтральності змішаного золю. Переважно, на змішування подають позитивно заряджений золь хітозану в ацетатному буферному розчині з розміром часток хітозану 200-400нм. Переважно, на змішування подають позитивно заряджений золь хітозану у вигляді 5 його хлоргідрату, що має молекулярну масу 80120kDa та ступінь деацетилювання 85-89%. На змішування подають інсулін у вигляді кристалічних часток з розміром 800-1200нм або колоїдний розчин інсуліну у фосфатному буфері з рН 8,0-9,0. У кращому варіанті на змішування подають хроматографічно очищений генно-інженерний інсулін, одержаний з використанням Штаму ESCHERICHIA COLI XLI-BLUE/PINSR як Продуцент ПРЕПРОІНСУЛІНУ. Запропоновані нами параметри способу одержання встановлені експериментально. Суттєві ознаки способу, введені у незалежний пункт формули, є необхідними для забезпечення стійкості золю носія-хітозану, одержання стабільного змішаного нанозолю з високим ступенем однорідності та можливістю його гелювання до одержання стабільного, здатного до перетворення на наночастки, високо структурованого ксерогелю без втрати активності діючої речовини. З одержаних часток ксерогелю можна формувати лікарські форми за допомогою відомих методів, як у вигляді таблеток та пілюль, так і у ви гляді капсул. Нижче наведені конкретні приклади здійснення. Приклад 1. Для одержання позитивно зарядженого золю хітозану використовують частки хлоргідрату хітозану, деацетильованого до ступеня 87%, що мають молекулярну масу 100кДа, середній розмір часток 300нм, дзета-потенціал +50mV. Обрані частки хітозану інтенсивно перемішують з ацетатним буферним розчином з рН=4,0, приготовленим на бідистильованій воді, із забезпеченням мольного відношення іонів водню (Н+) до глюкозамінних ланок хітозану (GLCN), дорівнюючого (0,5-1):1. Кількість позитивно заряджених центрів на поверхні хітозану (густина позитивного заряду) залежить від ступеня протонування аміногруп хітозану. Дзета-потенціал часток золю склав +50mV. Na-інсулін одержаний з використанням Штаму ESCHERICHIA COLI XLI-BLUE/PINSR як Продуцента ПРЕПРОІНСУЛІНУ відповідно до патенту RU 2148642, 2000 та патенту UA 24452, 2003. 50мл приготовленого позитивно зарядженого золю хітозану з концентрацією 10мг/мл змішують з 50мл колоїдного розчину Na-інсуліну, що має негативний заряд і суспендований у фосфатному буферному розчині з рН=9,0, при концентрації інсуліну 5мг/мл, тобто при масовому відношенні інсулін: хі тозан, дорівнюючому 0,5:1. Доводять рН змішаного золю до 6,0 і витримують протягом 10 хвилин до одержання стійкого електронейтрального гелю. Одержаний гель піддають зневодненню шляхом сушіння сублімації з одержанням ксерогелю із розміром часток від 10 до 50мкм. 34115 6 В результаті одержана фармацевтична композиція: інсуліно-хітозановий комплекс при вмісті інсуліну 190IU/ml, що має ефект уповільненого вивільнення і рекомендований для перорального використання. Приклад 2. Спосіб здійснений з використанням позитивно зарядженого золю ацетату хітозану із ступенем деацетилювання 85%, що має середній розмір часток 400нм, молекулярну масу 80kDa, які дисперговані в ацетатному буфері з рН 3,5. Негативно заряджені кристалічні частки людського біосинтетичного інсуліну з розміром 800-1200нм вводять у золь хітозану при інтенсивному перемішуванні та масовому відношенні інсуліну до хітозану, дорівнюючому 0,2:1, додають альгінат натрію у кількості 5% мас, додають луг до рН 5,5 і продовжують перемішування протягом 3 хвилин. Одержаний електронейтральний гель піддають розпилювальному сушінню і одержують тверді частки інсуліно-хітозанового комплексу з розміром 50-100мкм. Приклад 3. Спосіб здійснений так само, як і у прикладі 1, з використанням позитивно зарядженого золю глутамату хітозану із ступенем деацетилювання 89%, що має середній розмір часток 200нм, молекулярну масу 120кDа, які дисперговані в ацетатному буфері з рН 4,5. Дзета-потенціал часток золю склав +35mV. На змішування із золем поданий колоїдний розчин свинячого інсуліну у фосфатному буфері з рН 9,0, при масовому відношенні інсулін: хітозан, дорівнюючому 0,8:1. Після встановлення рН змішаного золю 6,5 і витримки системи до одержання електронейтрального стійкого гелю продукт подрібнюють на кульовому млині і висушують. Одержано інсуліно-хітозановий комплекс при вмісті інсуліну 220 IU/ml, з розміром часток 10-100мкм, що має ефект уповільненого вивільнення. Одержана фармацевтична композиція перевірена на мишах. Моніторинг кінетики вивільнення інсуліну з одержаної фармацевтичної композиції проведений за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою та градієнтним елююванням. Дані щодо безперервного вивільнення інсуліну подані на Фіг. у вигляді графічної залежності кількості інсуліну від часу. Аналіз результатів показав, что заявлений спосіб дозволяє одержати інсулін-хітозановий комплекс, який проявляє високу ефективність. Одержаний засіб упольненого вивільнення для перорального введення показав добре регульоване вивільнення інсуліну протягом 7-8 діб. 7 Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 34115 8 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюMethod for manufacturing pharmaceutical composition containing insulin
Автори англійськоюNoha Davyd Anatoliiovych, Matveev Pavlo Heorhiiovych, Markin Serhei Serheevich, Berenstein Dmitrii Borisovich, Semionov Mikhail Petrovich, Tarasov Oleksandr Andriiovych, Tarasova Olha Marativna, Riedkin Ihor Viacheslavovych
Назва патенту російськоюСпособ получения фармацевтической композиции, содержащей инсулин
Автори російськоюНога Давид Анатольевич, Матвеев Павел Георгиевич, Маркин Сергей Сергеевич, Беренштейн Дмитрий Борисович, Семенов Михаил Петрович, Тарасов Александр Андреевич, Тарасова Ольга Маратовна, Редькин Игорь Вячеславович
МПК / Мітки
МПК: A61K 47/36, A61K 9/52, A61K 38/28
Мітки: одержання, фармацевтично, інсулін, містить, композиції, спосіб
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/4-34115-sposib-oderzhannya-farmacevtichno-kompozici-shho-mistit-insulin.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що містить інсулін</a>
Попередній патент: Спосіб підвищення безпеки та ефективності процесу руйнування гірського масиву комбайном і бурильною установкою
Наступний патент: Спосіб попова в.і. швидкісного нагрівання води
Випадковий патент: Автоматизована система електронного маркування і перевірки товарів, у т. ч. підакцизних товарів