Гетерополіядерні комплекси тетракіс -(3-піридилокси)-фталоціанінів al і zn, що містять цис-платинові групи з комбінованою фотодинамічною активністю і цитотоксичністю

Гетерополіядерні комплекси тетракіс-(3піридилокси)-фталоціанінів Al і Zn, що містять цисплатинові групи і можуть бути використані в медицині, як нові комбіновані препарати для лікування злоякісних новоутворень методом фотодинамічної терапії. (19) (21) 2000063651 (22) 23.06.2000 (24) 15.05.2001 (33) UA (46) 15.05.2001, Бюл. № 4, 2001 р. (72) Волков Сергій Васильович, Мицик Владислав Ми хайлович, Немикін Віктор Миколайович 38332 Де ІІа- R = 1; ІІб - R = 2. Комбіновані координаційні сполуки платини (II) з порфіриновими лігандами володіють слідуючими властивостями: а) специфічним накопиченням цитостатичних платинових комплексів в клітинах пухлини (завдяки селективному накопиченню порфіринових комплексів в клітинах пухлини), в результаті чого відбувається збільшення активності і зменшення побічної дії цис-платинових фрагментів; 6) фотодинамічною активністю, яка пов’язана з наявністю порфіринового хромофора Така аддитивна дія була підтверджена експериментальне на культерах пухлинних клітин лінії - MDA-МВ231. За останні декілька років фталоціаніни інтенсивно вивчались як друге покоління фотосенсибілізаторів для фотодинамічної протипухлинної терапії [6-8]. Металовмісні водорозчинні або ліпофільні фталоціаніни мають значні переваги в порівнянні з порфіринами для фотодинамічної терапії новоутворень, завдяки їх сильному (> 105 М-1см -1) поглинанню в області 630-700 нм, а також високому виходу триплетних станів з подовженим терміном життя [9]. З іншого боку, найбільш популярними протипухлинними ліками є комплекси на основі платини із загальною формулою цис-[Рt(аm)2Х2], де m аліфатична азотиста основа, а Х групи, що відходять, такі як хлорид або карбоксилат аніон [10]. Недавно було встановлено, що заміщення однієї ІІ а-б або двох молекул аміну на ароматичну азотисту основу або молекулу сульфоксиду призводить до збільшення терапевтичної активності комплексів на основі платини, особливо для деяких пухлин, які стійкі до дії цис-платини [11,12]. Запропоновані сполуки, їх властивості в літературі не описані. Вони можуть знайти використання в медицині, як активна субстанція для створення лікарських препаратів для лікування злоякісних новоутворень методом фотодинамічної терапії Тому комбінація фотодинамічної активності різних фотосенсибілізаторів і високої цитотоксичності комплексів на основі платини можуть розвивати ідею синтезу нових високоефективних протипухлинних препаратів. В основі даного винаходу лежить задача синтезу нових фотосенсибілізаторів, а також синтезу на їх основі нових комбінованих препаратів, які відображали б комбінований ефекті фотодинамічної активності фталоціанінового макроциклу і цитотоксичність платиновмісних фрагментів [4,5]. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу те тракіс-(З-піридилокси) - фталоціанінів Аl і Zn. Подальша взаємодія їх з NH4[NH3PtCl3] призводить до утворення нових тетракіс-(цис-[(3піридилокси)-N]-амінодихлороплатина(П) фталоціаніну цинку і фталоціаніну алюмінію броміду, а взаємодія з цис-Рt(ДМСО)2С12 дає нові тетракіс(цис-[(3-піридилокси)N]діхлоро[сульфінілбіс(метан)-S] платина(ІІ) фталоціаніну цинку і фталоціаніну алюмінію броміду (Іа-г): T=220-240 0 C 2.5-3 часа ІІІа, ІІІб 2 38332 4NH4 [PtNH3 Cl3 ]/DMSO 1ч. 40-50 0 С ІІІа, ІІІб. Іа, б 4Pt[DMSO2 Cl2]/DMSO 0 1.5 ч, 60 С ІІІа, ІІІб. Ів, г. і сушили в вакуумі при 40 0C. Вихід 98 %. За даними елементного аналізу знайдено, %: Zn -3.11, Pt –37.45 Для C52H40Cl8N16 O4Pt 4Zn обчислено, %: Zn -3.12; Pt -37.48. Сполуку І а одержано аналогічно. Приклад 3 Тетракіс-(цис-[(3-піридилокси)N]діхлоро [сульфінілбіс(метан)-S] платина(II) фталоціанін цинку, (Іг). До 20 мг тетракіс-(3-піридилокси) - фталоціаніну цинку (ІІІб), розчиненого в 5 мл ДМСО при 40-50 0С добавляли за один раз 30 мг комплексу цис-Рt(ДМСО) 2Сl2, розчиненого в 5 мл ДМСО. Реакційну суміш видержували 1.5 години при температурі 60 °С. Комплекс (Іг) висаджували 10кількісним надлишком води, промивали ізопропіловим спиртом і сушили при температурі 40-50 0 С. Ви хід 98 %. За даними елементного аналізу знайдено, %: Zn –2.79, Pt -33.40 Для C60H52Cl8N12O8Pt4S 4Zn обчислено, %: Zn -2.795; Pt -33.40. Сполуку І в одержано аналогічно. Література. 1. (a) Pholodynamic Therapy of Neoplastic Disease, Ed. D.Kessel, CRC Press, Boca Raton, 1990, 2; Винахід проілюстровано наступними прикладами. Приклад І Тетракіс-(3-піридилокси) - фталоціанін цинку, (ІІІб). 350 мг (1.58 ммоль) 4-(3-піридилокси) фталонітрилу ретельно перемішали з 22.7 мг (3.496 ммоль) ZnSO4 x 7Н2О і нагрівали 2 години при температурі 220-240 0С в атмосфері аргону. Розплав охолодили, розчинили в суміші бензол: метанол 1:1 і хроматографували на колонці з SiО2 (Silasorb) (70х15 см) - елюент бензол: метанол 1:1, збираючи синю фракцію. Розчинник відганяли в вакуумі, а одержаний комплекссушили в вакуумі 8 годин при температурі 100 0С. Вихід 55 %. За даними елементного аналізу знайдено, %: С - 65,67; H - 3,1; N - 17,62. Для C52H 28N12О4 Zn обчислено, %: С - 65,75; H-2.95; N- 17,7. Тетракіс-(3-піридилокси) - фталоціанін алюмінію, (ПІа) одержано аналогічно. ІІриклад2 Тетракіс-(цис-[(3-піридилокси)-N]амінодихлоро-платина(ІІ) фталоціанін цинку, (Іб) 30 мг тетракіс-(3-піридилокси) - фталоціаніну цинку (ІІІб) розчиняли при 40-50 0C в 50 мл ДМСО, потім при перемішуванні добавляли раніш розчинений в мінімальній кількості води 53.8 мг NH4[NH3PtCl3] і суміш залишали на 3 доби. Осад, що випав, відфільтр ували, промили водою 3 38332 (б) Pholodynamic Therapy. Basic Principles and Clinical Applications, Eds. T. J. Dougherty and B.W.Henderson, Marcel Dekker, New York, 1990. 2. (a) G. Jori and J.D. Spikes, J. Pholochem. Phoiobio!.. B: Bio!., 1990, 6, 93; (6) B.W. Henderson and Т. J. Dogherty, Pholodynamic Therapy, Marsel Dekker, New York, 1992. 3. B.W. Henderson and T. J. Dogherty, Photochem. Photobio!., 1992, 55, 145. 4. H. Brunner, F. Maiterth and B. Treittinger, Chem. Ber. 127, 2141 (1994). 5. H. Brunner, H. Obermeier and R.-M. Szeimies, Chem. Ber. 128, 173 (1995). 6. H. Ali and J. E. van Lier, Chem. Rev. 99, 2379 (1999). 7. I. Rosenthal and E. Ben-Hur, in Phthalocyanines: Properties and Applications, Vol. 1 (eds. C. C. Leznoffand A. B. P. Lever), VCH, New York, Chap. б (1989). 8. E. A. Lukyanets, J. Porph. Phthaiocyan 3, 424 (1999). 9. G. Ferraudi, in Phlhalocyanines: Properties and Applications, Vol. 1 (eds. C. C. Leznoffand A. B. P. Le ver), VCH, New York, Chap. 4 (1989). 10. E. Wong and C. M. Giandomenico, Chem. Rev. 99, 2451 (1999). 11. M. Van Beusichem and N. Fan-ell, Inorg. Chem. 31, 634 (1992). 12. N. Farrell, Met. Ions Biol. Sysl. 32, 603 (1996). __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4