Спосіб отримання ізомеру або рацемічної модифікації, що містить ізомер та його енантіомер

УКРАЇНА (19) UA (51) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ (11) 39862 (13) C2 7 C07C253/30, 255/38, 255/39 ОПИС ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД R 1 CN (19) , в которой R является сложноэфирной группой, связанной через атом кислорода эфирной группы с атомом углерода, несущим цианогруппу, и R1 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил, при условии, что, по меньшей мере, один из R или R1 содержит, по меньшей мере, один хиральный центр, который стабилен в условиях способа; * обозначает хиральный центр, включающий обработку смеси изомеров соединения формулы (І) в растворе или суспензии в присутствии источника цианид-ионов, отличающийся тем, что осуществляют обработку эпимера или изомера, или рацемата, включающего эпимер и энантиомер эпимера в одноосновном низшем (13) * 39862 R (11) H спирте, имеющем вплоть до шести атомов углерода, содержащем до 20% об. воды, где в качестве источника цианид-ионов используют цианиды щелочных, щелочноземельных металлов и четвертичного аммония. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют эпимер в смеси с изомером или рацемат в смеси с изомером и его энантиомером, полученные промышленным способом. 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представляет собой инсектицидно активный пиретроид. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что пиретроид выбирают из дельтаметрина, акринатрина, S-фенвалерата и лямбда-цигалотрина. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что цианидом является цианид щелочного металла. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что цианид используют в твердой форме. 7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что цианид используют в форме водного раствора в присутствии катализатора фазового переноса. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку проводят при температуре в диапазоне от -10°С до 20°С. 9. Способ по п. 3, отличающийся тем, что растворителем или разбавителем является влажный изопропанол, который содержит от 2 до 15% воды по объему. 10. Способ по п. 2, отличающийся тем, что соединением формулы (I) является лямбда-цигалотрин, в качестве растворителя используют влажный изопропанол, содержащий от 2 до 15% воды по объему, в качестве источника цианид-ионов используют цианид натрия в количестве от 0,5 до 15 мол.% от количества эпимера и его энантиомера. UA (21) 94005435 (22) 15.12.1992 (24) 16.07.2001 (31) 9127355.7 (32) 24.12.1991 (33) GB (86) PCT/GB92/02323, 15.12.1992 (46) 16.07.2001, Бюл. № 6, 2001 р. (72) Клеу Ернест Стефен, GB, Мілнер Девід Джон, GB (73) Зенека Лімітед, GB (56) EP, A, 0002289, 13.06.1979. US, A, 4997970, 05.03.1991. EP, A, 0107296, 02.05.1984 (57) 1. Способ получения изомера или рацемической модификации, содержащей изомер и его энантиомер, соединения общей формулы (I) C2 (54) СПОСІБ ОТРИМАННЯ ІЗОМЕРУ АБО РАЦ ЕМІЧНОЇ МОДИФІКАЦІЇ, ЩО МІСТИТЬ ІЗОМЕР ТА ЙОГО ЕНАНТІОМЕР Это изобретение относятся к способу преобразования первого изомера во второй изомер, в котором первый и второй изомеры являются эпимерами одного и того же соединения. Настоящее изобретение предлагает способ получения изомера соединения с общей формулой R-СН/СN/-R 1 , (I) в которой каждый из R и R1 может быть любым органическим радикалом, связанным непосредственно или через гетероатом с атомом углерода, несущим цианогруппу, при условии, что, по меньшей мере, один из R и R 1 включает, по крайней мере, один расщепленный хиральный центр, ко 39862 торый стабилен при условиях способа; или рацемической модификации, включающей изомер и его энантиомер, который включает этап обработки изомера, или рацемат, содержащий эпимер и энантиомер эпимера, в растворе полярного органического растворителя или в суспензии полярного органического жидкого разбавителя, в котором эпимер или рацемат частично растворимы, с источником ионов цианида, при отсутствии основания, причем изомер или рацемическая модификация, содержащая изомер и его энантиомер, менее растворимы в растворителе или разбавителе, чем эпимер или рацемат, содержащий эпимер и энантиомер эпимера, соответственно. В предпочтительном аспекте способ изобретения предусматривает средство для получения изомера из его эпимера, если эпимер был получен способом производства в предварительной смеси с изомером, и, аналогичным образом, он предусматривает средство для получения рацемической модификации, содержащей изомер и его энантиомер, из рацемата, содержащего эпимер и энантиомер эпимера, если рацемат был получен способом производства в предварительной смеси с изомером и его энантиомером. Хотя способ, в общем, применим к производству любого изомера или рацемической модификации соединения формулы I, обладающего определенными характеристиками растворимости, он особенно полезен для получения изомеров и рацематов соединений, в которых R является сложноэфирной группой, связанной через кислород эфира с атомом углерода, несущим циано группу, и R1 является необязательно замещенной ариловой или гетероариловой группой. В группе таких сложноэфирных соединений можно найти многие, которые полезны как инсектициды, такие как, например, те, в которых R выбирается из 3-/2,2-дигаловинил/-2,2-диметилциклопропилкарбонилокси, 3-/2-возможно замещенный фенил-2-галовинил/2,2-диметилциклопропилкарбонилокси, 3-/2-галоалкил- 2 -галовинил/-2,2-диметилциклопропилкарбонилокси, 3-/2,2-диалкилвинил/-2,2-диметилциклопропилкарболокси, 3-/2-возможно замещенный алкоксикарбонилвинил/-2,2- диметилциклопропилкарбонилокси, 3-/2-возможно замещенный алкоксикарбонил/ - 2 - галовинил/-2,2-диметилциклопропилкарбонилокси, и 2-/необязательно замещенный фенил/алканоилокси, и R1 выбирают из фенила, возможно замещенного гало, возможно замещенного фенилом и возможно замещенного фенокси, и пиридила, возможно замещенного возможно замещенным фенокси. Такие соединения известны как пиретроиды. Пиретроиды обычно получают способами этерификации, которые дают смеси изомеров. Известно, что некоторые изомеры дают больший инсектицидный эффект, чем другие, и это привело к разработке методик для отделения более активных изомеров и для преобразования менее активных изомеров в более активные. Такие способы описаны, например, в патенте Великобритании № 1582594, европейском патенте № 107296 и патенте США № 4997970, и все отличаются использованием основания. Однако в условиях эти х способов основание не только способствует нужной изомеризации посредством удаления протона, приводящего к эпимеризации на атоме углерода, несущем циано группу, но также, что нежелательно, может катализировать разложение эфиров, приводя к сниженному выходу н ужного продукта. Ряд таких пиретроидных продуктов, содержащи х только один или два изомера, были выпущены на рынок. Это такие продукты, как дельтаметрин (S-a-циано-3-феноксибензил 1R,3R-3-/2,2-дибромовинил/-2,2-диметилциклопропан карбоксилат), акринатрин (S-a-циано-3-феноксибензил Z1R,3S-3 [2- /2,2,2-трифторо-1-трифторометилэтоксикарбонил/винил]-2,2-диметилциклопропан карбоксилат), S-фенвалерат (S-a-циано-3-феноксибензил S-2-/4-хлорофенил/-3-метилбутират/, и лямбда-цигалотрин (рацемическая комбинация S-aциано-3-феноксибензил 1R,3R-3-/Z-2-хлоро-3,3,3трифторпроп-1-ен-1-ил/- 2,2 -диметилциклопропан карбоксила та и его энантиомера). Способ изобретения можно использовать для получения дельтаметрина, акринатрина, S-фенвалерата и лямбда-цигалотрина из продуктов предшественников, в которых нужный изомер или рацемат предварительно смешиваются с эпимером или рацематом эпимера без опасения потери выхода из-за ускоренного основанием разложения. Кроме того, способ сокращает время цикла, указывая на то, что использование изомеризации с участием цианида приводит к неожиданному значительному экономическому преимуществу в сравнении с известными способами эпимеризации с основанием в качестве катализатора. Точный механизм, с помощью которого способ изобретения приводят к изомеризации эпимера нужного изомера и продукту, не изучен полностью, но возможным объяснением может быть воздействие на атом углерода, несущий циано группу, ионом цианида, вызывающим перемещение циано группы по механизму SN 2 с сопутствующей инверсией хиральности. Поскольку изомер продукта менее растворим, чем эпимер, он начнет выкристаллизовываться из реакционной смеси, как только раствор станет насыщенным по отношению к изомеру, и это ведет процесс в пользу получения менее растворимого изомера. Полярными органическими растворителями или разбавителями, которые можно использовать для процесса изобретения, являются те, в которых номер продукта или рацемическая модификация менее растворимы, чем их эпимер или рацемат. Это могут быть, например, одноосновные низшие спирты, содержащие до шести атомов углерода, такие как изопропанол, изобутанол и тбутанол, или и х смеси. Другие растворители или разбавители включают сложные эфиры, такие как этилацетат или смеси со спиртами, чтобы получить среду, которая позволит изомеру и эпимеру разделиться на основании разницы в растворимости. Может присутство вать часть воды в пределах смешиваемости, но это обычно меньше 20% по объему. Предпочтительно, растворителем является разветвленный низший спирт, такой как изопропанол, содержащий от 2 до 15% по объему воды. Источником ионов цианида может быть цианид щелочного или щелочноземельного металла, или цианид четвертичного аммония. Наиболее предпочтительны цианид натрия или цианид ка 2 39862 лия. Он может использоваться в твердой форме, в этом случае любой остаточный материал в конце процесса должен отделяться от твердого продукта селективной растворимостью либо промыванием водой, чтобы растворить цианид, либо экстракцией органическим растворителем, чтобы растворить продукт. В другом случае цианид может быть в форме водного раствора, который при использования в избытке может обеспечить применение двухфазной системы, где используются определенные растворители, в этом случае способ облегчается использованием катализаторов фазового переноса, таких как вышеупомянутый цианид четвертичного аммония. Лучше, если цианид присутствуе т в количестве от 0,5 до 15 моль % по отношению к эпимеру. Если способ используется для получения лямбда-цигалотрина из цигалотрина, лучше, если растворителем или разбавителем будет влажный изопропанол, содержащий от 2 до 15% воды по объему, а источником ионов цианида - цианид натрия, присутствующий в количестве от 0,5 до 15 моль % эпимера и его энантиомера. Одной из подходящих методик выделения продукта будет выгрузка содержимого реактора в избыток разбавленной водой кислоты, такой как серная кислота или, лучше, разбавленный водой раствор гипохлорита щелочного металла. Эту методику можно использовать с реакционными смесями с цианидом в твердой или растворенной форме, и он позволяет регенерировать продукт фильтрацией или экстракцией растворителя. Способ проводятся в реакторах, в которых температуру можно контролировать внешним нагревом или охлаждением. Скорость разложения кристаллического продукта усиливается снижением растворимости продукта при более низких температурах и при взбалтывании содержимого реактора с целью тщательного смешивания. Время проведения способа будет зависеть от скорости формирования продукта и нежелательно, чтобы оно составляло менее одного часа и более 60 часов. Точные условия будут меняться в зависимости от конкретного продукта, но, в общем, способ проводится при температуре в диапазоне -10 до +20ºC в течение от 15 до 45 часов. Хотя для некоторых продуктов реакцию можно проводить просто добавлением цианида к раствору эпимера и взбалтыванием смеси при соответствующей температуре в течение определенного времени, часто бывает полезно, особенно для продуктов с более низкой температурой плавления или относительно высокой растворимостью, добавить часть продукта в твердой кристаллической форме к смеси, чтобы обеспечить кристаллическую поверхность, на которой может кристаллизоваться дальнейший продукт. Количество добавленного кристаллического продукта не является критичным, при условии, что его достаточно, чтобы получить насыщенный раствор с частью, остающейся в нерастворенном состоянии при определенной рабочей температуре. Для лучшего понимания изобретения предлагаются следующие примеры, иллюстрирующие использование способа для получения лямбдацигалотрина. Как уже указывалось, лямбда-цигалотрин представляет собой рацемический продукт, состоящий из изомера S-a-циано-3феноксибензил 1R,3R-3-/Z-2-хлоро-3,3,3-трифторопроп-1-ен-1-ил/-2,2-циклопропан карбоксилата и его энантиомера. Лямбда-цигалотрин получают из цигалотрина, который производится как смесь четырех изомеров в приблизительно равных количества х, причем два изомера составляют лямбдацигалотрин и эпимеры этих двух изомеров, то есть R-a-циано-3-феноксибензил 1R,3R-3-/Z-2-хлоро3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил/-2,2-циклопропан карбоксилат и его энантиомер, соответственно. Для упрощения в ссылках эти две пары изомеров далее упоминаются как "Пара I изомера" (лямбдацигалотрин) и "Пара II изомера". Пример 1. Цигалотрин (105 г), влажный изопропанол, содержащий 2,7 или 8,0% вес/вес воды (270 г), цианид натрия (6,5 г) и кристаллический лямбда-цигалотрин загружают в 1-литровый стеклянный реактор, снабженный турбинной стеклянной мешалкой и охлаждающим кожухом, выдерживают при температуре -5°С, которая поддерживается циркуляцией охлажденной смеси воды и этиленгликоля, с перемешиванием в течение 24 часов, после чего соотношение Пары I изомера/Пары II изомера определяют газовой хроматографией. Перемешивание продолжают еще 24 часа и делают второе определение соотношения I/II. Результаты указаны в таблице ниже в сравнении с результатами, полученными в аналогичных экспериментах, в которых вместо цианида присутствует диизопропиламин. Таблица Агент Цианид натрия Диизопропиламин Цианид натрия Диизопропиламин Соотношение Пары I изомера: Пара II % воды 24 часа 2,7 96,0 2,7 93,6 8,0 96,3 8,0 94,9 Из этой таблицы видно, что использование цианида позволяет практически завершать способ через 24 часа, в то время как использование ами 48 часов 96,1 95,1 96,4 96,5 на требует значительно большего периода для достижения аналогичного конечного результата. 3 39862 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4