Спосіб одержання діізопінокамфеїлхлорборану у реакційному середовищі, спосіб відновлення прохірального кетону

1 Способ получения диизопинокамфеилхлорборана, включающий контактирование боргидрида натрия и ОС -пинена с трихлоридом бора в инертном органическом растворителе с получением композиции, содержащей диизопинокамфеилхлорборан 2 Способ по п 1, в котором указанный СС-пинен представляет собой (Ш)-(+)-С£-пинен, и диизопинокамфеилхлорборан имеет формулу I оптически активного спирта с высокой оптической чистотой 6 Способ по п 4, в котором СС-пинен представляет собой (IR)-(+)-CC-nHHeH, указанный диизопинокамфеилхлорборан имеет формулу I указанный кетон имеет формулу • R3 и О и указанный спирт имеет формулу ОН ш I 3 Способ по п 1, в котором указанный растворитель представляет собой полиоксигенированный эфир 4 Способ по п 1, в котором указанный растворитель представляет собой 1,2-диметоксиэтан 5 Способ восстановления прохирального кетона с получением оптически активного спирта с высокой оптической чистотой, включающий (а) контактирование боргидрида натрия и трихлорида бора с СС-пиненом, имеющим оптическую чистоту около 70% или выше, в инертном органическом растворителе с получением композиции, содержащей диизопинокамфеилхлорборан, (б) взаимодействие прохирального кетона с композицией, полученной на стадии (а), с получением соответствующего где А представляет собой -CH=CH-S- или СН=СН-СН=СН-, R1 и R2 независимо представляют собой водород или галоген, R3 представляет собой CO2R6, COR6 или C(R7)2-OR8, R6 представляет собой водород или низший алкил, R7 представляет собой низший алкил, и R8 представляет собой водород или гидроксизащитную группу, и указанный растворитель представляет собой полиоксигенированный эфир 7 Способ по п 6, где R1, R2 и бициклический гетероцикл, к которому они присоединены, вместе представляют собой 7-хлорхинолинильный фрагмент 1 (О 46741 Изобретение относится к получению диизопинокам-феилхлорборана Изобретение также относится к использованию сырого диизопинокамфеилхлорборанового продукта при восстановлении прохиральных кетонов Диизопинокамфеилхлорборан является хорошо известным хиральным восстанавливающим агентом и описано несколько способов его получения В одной из ранних работ (Brown H С and Jadhav P K , J Am Chem Soc , 1983, 105, 20922093), диизопинокамфеилхлорборан получают реакцией эфирата монохлорборана с а - пиненом в диэтиловом эфире Эфират монохлорборана в свою очередь получают из боргидрида лития и трихлорида бора (Brown H С and Ravmdran N , J Am Chem Soc , 1972, 94, 2112-3) В патенте США 5043479 сообщается, что вышеуказанный способ приводит к смеси продуктов, которая неудовлетворительна для достижения асимметричного восстановления кетонов с высоким энантиомерным избытком В патенте США 5043479 также описан новый способ получения диизопинокамфеилхлорборана В этом способе вначале необходимо получить промежуточный диизопинокамфеилборан и выделить его кристаллизацией Этот промежуточный продукт отличается высокой чувствительностью к кислороду и воде, что усложняет его выделение Энантиомерная чистота диизопинокамфеилхлорборана была увеличена до > 99% после кристаллизации при исходной оптической чистоте апинена приблизительно 90% Такое увеличение энантиомерной чистоты диизопинокамфеилхлорборана при кристаллизации считают предельным для получения максимальной энантиоселективности при восстановлении кетонов в спирты (См Brown Н С et al, J Org Chem , 1987, 52, 5406 и ссылки, приведенные в этой работе, Brown H С et al, J Org Chem , 1986, 51, 3394, Srebmck M et al, J Org Chem , 1988, 53, 2916, и Brown H С et al, J Am Chem Soc , 1988, 1539) В патенте США 5292946 показано, что полученный in situ диизопинокамфеилхлорборан, без выделения или отдельной очистки, как конечного продукта, так и промежуточного диизопинокамфеилборана, ведет себя аналогично выделенному реагенту Оба описанных в патентах США 5043479 и 5292946 способа требуют использования коррозионного реагента хлористого водорода, и следовательно, не идеальны с точки зрения промышленного применения В другом способе (King А О et al, J Org Chem , 1993, 58, 3731 -5) диизопинокамфеилхлорборан получают из монохлорборандиметилсульфидного комплекса и а- пинена Источник бора в этом способе содержит дурно пахнущее соединение диметилсульфид, что делает его неподходящим реагентом для применения в больших количествах Все известные ранее способы требуют использования или борана или монохлорборана, которые оба являются дорогостоящими реагентами и очень чувствительными к кислороду и влаге Таким образом, существует необходимость в экономичном, удобном и эффективном способе получения диизопинокамфеилхлорборанового продукта, используемого при восстановлении прохиральных кетонов с получением гидроксисоединений с высокой оптической чистотой Настоящее изобретение направлено на получение диизопинокамфеилхлорборана in situ и его использование при восстановлении прохиральных кетонов до спиртов с высокой оптической чистотой Подробное описание изобретения Настоящее изобретение предлагает способ получения диизопинокамфеилхлорборана, который включает контактирование боргидрида натрия и апинена с трихлоридом бора в инертном растворителе с получением композиции, содержащей диизопинокамфеилхлорборан В предпочтительном варианте осуществления изобретения а-пинен представляет собой (1К)-(+)а-пинен и диизопинокамфеилхлорборан имеет формулу I (I) Используемое в данном описании выражение «композиция, содержащая диизопинокамфеилхлорборан» служит для того, чтобы показать, что названный продукт реакции диизопинокамфеилхлорборан ни коим образом и ни в какой степени не выделяется из таких веществ как растворитель, не прореагировавшие реагенты или возможных побочных реакционных продуктов, которые могут присутствовать в реакционном сосуде Сокращение «ЭЙ» («ее») означает энантиомерный избыток Термин «высокая оптическая чистота» означает соотношении энантиомерной пары, по меньшей мере, 95 5 в пользу требуемого энантиомера а-Пинен, используемый в настоящем способе, может представлять собой (1Р)-(+)-а-пинен или (1Э)-(-)-а-пинен, в котором энантиомерный избыток может быть низким, вплоть до приблизительно 70% Таким образом, даже а-пинен с оптической чистотой приблизительно 70% обычно приводит к конечному спирту с оптической чистотой приблизительно 94% а-Пинен с оптической чистотой менее приблизительно 70% также может быть использован с небольшой потерей оптической чистоты конечного спирта В предпочтительном варианте осуществления изобретения используется (1Р)-(+)-а-пинен с ЭЙ 70% или выше Органический растворитель, используемый в настоящем способе, может быть любым, который практически не мешает проведению требуемой реакции Предпочтительными растворителями являются полиоксигенированные эфиры Примеры полиоксигенированных эфиров включают, но 46741 не ограничиваются только ими, 1,2диметоксиэтан, диглим, триглим и им подобные соединения Предпочтительным полиоксигенированным растворителем является 1,2диметоксиэтан Реакцию можно проводить при температуре от приблизительно -40 до приблизительно 60°С Предпочтительно, во время добавления трихлорида бора к другим реагентам температуру реакционной смеси поддерживают при приблизительно 0°С или ниже, впоследствии температура может быть повышена до приблизительно 40°С Реакции дают протекать по существу до завершения, что происходит за время от приблизительно 15 минут до приблизительно 2 часов, как правило, реакция по существу завершается за приблизительно 30 минут Ход реакции можно контролировать способами, известными в данной области, например, потребления а-пинена может контролироваться с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или путем определения отношения изопинокамфеола (получаемого окислением диизопинокамфеилхлорборана пероксидом водорода) к а-пинену с использованием газохроматографического анализа Реакцию предпочтительно проводят в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота Мольное отношение боргидрида натрия ктрихлориду бора составляет предпочтительно 1 1 1 Мольное отношение а-пинена к боргидриду натрия и к трихлориду бора составляет по меньшей мере 4 1 1 1 Полученная по описанному выше способу композиция, содержащая диизопинокамфеилхлорборан, может быть использована без дополнительной очистки для хирального восстановления прохиральных кетонов Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предлагается способ восстановления прохирального кетона с получением оптически активного спирта с высокой оптической чистотой, который включает (а) контактирование боргидрида натрия и трихлорида бора с а-пиненом, имеющим оптическую чистоту около 70% или выше, в инертном органическом растворителе с получением композиции, содержащей диизопинокамфеилхлорборан, (б) взаимодействие прохирального кетона с композицией, полученной на стадии (а), с получением соответствующего оптически активного спирта с высокой оптической чистотой В предпочтительном варианте воплощения изобретения указанный а-пинен представляет собой (1К)-(+)-а-пинен, указанный диизопинокамфеилхлорборан имеет формулу I указанный кетон имеет формулу II 3 R (П) и указанный спирт имеет формулу III ОН (III) А представляет собой -CH=CH-S- или1 2 СН=СН-СН=СН-, заместители R и R независимо представляют собой водород или галоген, 3 6 заместитель R представляет собой CO2R , 6 7 COR или CO(R )2 O-R , заместитель R6 представляет собой водород или низший алкил, заместитель R7 представляет собой низший алкил, и заместитель R8 представляет собой водород или гидрокси-защитную группу, и указанный растворитель представляет собой полиоксигенированный эфир В более предпочтительном варианте осуществления изобретения заместители R1, R2, и бициклический гетероцикл, к которому они присоединены, вместе представляют собой 7хлорхинолинильный фрагмент В способе настоящего изобретения стадию (а) проводят в соответствии с описанной ранее методикой Стадию (б) способа предпочтительно проводят в эфирном растворителе Более конкретно эфирные растворители включают, но не ограничиваются только ими, эфиры, такие как диэтиловый эфир, ди-н - бутиловый и диизопентиловый эфиры, анизол, циклические эфиры, такие как тетрагидропиран, 4-метил-1,3-диоксан, дигидропиран, тетрагидрофуран, фуран, 2-метилтетрагидрофуран и 2-этокситетрагидрофуран, наиболее предпочтительно использовать тетрагидрофуран Реакция может проводиться при температуре от -25 до 25°С, предпочтительно от приблизительно -20 до приблизительно 0°С Реакции дают протекать по существу до завершения в течение от приблизительно 1 до 100 часов, при использовании прохирального кетона и диизопинокамфеилхлорборана предпочтительного варианта осуществления изобретения, конверсия до оптически активного спирта как правило составляет 90% в течение приблизительно 3 часов при температуре приблизительно -20°С, дальнейшее превращение может быть ускорено путем нагревания реакционной смеси до приблизительно 0°С Реакцию предпочтительно проводят при давлении окружающей среды и в инертной атмосфере, например, в азоте По окончании требуемый оптически активный спирт может быть выделен обычными способами, например, с помощью кристаллизации, что приводит к желаемому оптическому изомеру с энантиомерным избытком до 99% Диизопинокамфеилхлорборан является полезным реагентом для восстановления прохиральных кетонов до соответствующих хиральных 46741 гидроксисоединении Соединения формулы III иллюстрируют полезность хиральных гидроксисоединении Соединения формулы III являются промежуточными при получении антагонистов лейкотриена формулы IV (IV) где А принимает значения, определенные ранее, заместители R R представляют собой, между прочим, водород или галоген, и заместитель Rc может представлять собой CO2Rd, CORd или C(Re)2-OH, заместитель Rd может представлять собой водород или низший алкил, заместитель Re может представлять собой низший алкил, ALK представляет собой, например, циклопропил-1,1-(бис)метилен, изопропил и т д Соединения формулы IV полезны как а нти астм этические, антиаллергические, противовоспалительные и цитозащитные терапевтические агенты Получение этих антагонистов лейкотриена с использованием хиральных гидроксисоединении формулы III описано в патенте США 5270324 и в Европейской Патентной опубликованной заявке 604114, а также в находящейся на одновременном рассмотрении патентной заявке США с серийным номером 08/174931 Вышеупомянутые патент США, Европейская Патентная заявка и находящаяся на одновременном рассмотрении патентная заявка США также описывают получение предшественников прохиральных кетонов формулы II Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и ни коим образом не предназначены для ограничения объема изобретения, который определяется исключительно формулой изобретения Пример 1 Получение диизопинокамфеилхлорборана in situ В круглодонную колбу объемом 250мл помещают NaBbU (1 89г, 50 Оммолей) и вытесняют азотом воздух Добавляют диметоксиэтан (30мл) и 8 (+)-а-пинен (85% ЭЙ, 31 8мл, 200ммолей) и полученную смесь охлаждают до -20°С Добавляют раствор ВС1з (55мл, 1 ОМ в гептане, 55 Оммолей) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 0°С (15мин) Смесь выдерживают последовательно при 0°С в течение 15минут, при комнатной температуре в течение 1 часа и при 40°С в течение 1 часа, с получением хирального восстанавливающего агента диизопинокамфеилхлорборан Пример 2 Восстановление 2-(3-(3-(2-(7-хлор-2хинолинил) этенил)-фенил)-3-оксопропил) бензоата до метил 2-(3-(3-(2-(7-хлор-2хинолинил)этенил)фенил)-3(5)гидроксипропил)бензоата В отдельной колбе в атмосфере азота готовят суспензию метил 2-(3-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил) этенил) фенил)-3-оксопропил) - бензоата (в дальнейшем - кетоэфир, 25 77г, 97 3% вес , 55ммолей) в тетрагидрофуране (200мл) и затем охлаждают до -20°С К кетоэфиру добавляют охлажденную суспензию хирального восстанавливающего реагента Примера 1 (при -20°С) и полученную смесь выдерживают при -20°С в течение нескольких часов и затем при 0°С в течение 1 часа Реакцию гасят бензальдегидом (15мл), смесь нагревают до 40°С и выдерживают в течение 1 5 часов После охлаждения до 20°С смесь медленно вливают в интенсивно перемешиваемый водный раствор К2СОз (30% вес , 100мл) Перемешивание продолжают до тех пор, пока все твердое вещество не растворится Органический слой отделяют, фильтруют и затем концентрируют до 1/3 его исходного объема (вакуум 20-23 дюйма (508584 2мм), температура бани 40-50°С) Добавляют гептан (120мл), затем воду (3 мл), чтобы вызвать кристаллизацию Добавляют еще гептан (120мл) и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 4 часов для завершения кристаллизации После фильтрования и промывки осадка смесью ТГФ/гептан (1/5, до тех пор пока фильтрат не станет почти бесцветным, 120мл) и сушки в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40°С, получают 25 Зг названного моногидрата (S)гидроксиэфира в виде желтого твердого вещества (выход 94 7%, в пересчете на степень чистоты 98% вес ) ЭИ% составляет >99 0% ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71