Спосіб одержання в рідкому середовищі підсолоджуючих солей, кристалічна модифікація підсолоджуючої солі та підсолоджуюча сіль

1 Способ получения в жидкой среде подслащивающих солей, состоящих из двух компонентов-подсластителей, предусматривающий использование в качестве исходных продуктов подсластителя, источником которого является аспарагиновая кислота, и производного органической подслащивающей кислоты, которое соответствует сильному подсластителю, не являющемуся производным аспарагиновой кислоты, отличающийся тем, что включает проведение в жидкой среде в любом порядке стадий (а), (Ь) и (с) (a) добавление в качестве компонента (і) подсластителя, источником которого является аспарагиновая кислота, (b) добавление в качестве компонента (м) соли органической подслащивающей кислоты, которая соответствует сильному подсластителю, не являющемуся производным аспарагиновой кислоты, (c) добавление в качестве компонента (ш) сильной кислоты, (d) взаимодействие компонентов, присутствующих в системе, путем статической кристаллизации в течение по крайней мере одной минуты с тем, чтобы произошло образование подслащивающей соли и по меньшей мере в конце стадии (d) в реакционной смеси присутствовало по меньшей мере 1,0% вес твердого вещества, и (e) выделение подслащивающей соли из получившейся реакционной смеси, причем данная подслащивающая соль претерпевает разложение менее 0,5% при нагревании в течение 60 минут при 120°С или разложение менее 0,5% при нагревании в течение 70 часов при 70°С, и содержит влагу менее 0,5% 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что подсластитель, источником которого является ас парагиновая кислота, и соль органической подслащивающей кислоты, которая соответствует сильному подсластителю, не являющемуся производным аспарагиновой кислоты, применяют в молярном соотношении в интервале от 0,2 1 до 5 1, предпочтительно в интервале от 0,5 1 до 2 1 3 Способ по любому из пп 1-2, отличающийся тем, что подсластитель, источником которого является аспарагиновая кислота, и соль органической подслащивающей кислоты, которая соответствует сильному подсластителю, не являющемуся производным аспарагиновой кислоты, применяют в молярном соотношении 1 1 4 Способ по любому из пп 1-3, отличающийся тем, что жидкую среду выбирают из группы, включающей воду, менее или более полярные органические растворители, аполярные органические растворители, а также смеси растворителей, смешивающиеся или несмешивающиеся с водой, и смеси с компонентами из числа вышеупомянутых жидкостей, включая водную среду 5 Способ по п 4, отличающийся тем, что жидкая среда представляет собой водную среду, в частности воду 6 Способ по любому из пп 1-5, отличающийся тем, что сильную кислоту выбирают из группы, включающей соляную, серную или фосфорную кислоту, при этом кислоту, используемую на стадии (с), применяют либо в виде концентрированного или неконцентрированного раствора сильной кислоты, либо, если она представляет собой соляную кислота - в виде газообразного хлористого водорода 7 Способ по любому из пп 1-6, отличающийся тем, что общее молярное количество иона Н+ сильной кислоты составляет по крайней мере 25% от общего молярного количества подсластителя, источником которого является аспарагиновая кислота, и, предпочтительно, находится с ним в эквимолярном соотношении 8 Способ по любому из пп 1-7, отличающийся тем, что взаимодействие компонентов на стадии (d) осуществляют при перемешивании 9 Способ по любому из пп 1-8, отличающийся тем, что в жидкую среду добавляют один или два из трех компонентов (і), (м) и (ш), куда впоследствии вводят отсутствующий(е) компонент(ы) о ю го го ю З 45335 10 Способ по п 9, отличающийся тем, что ввеляющемуся производным аспарагиновои кислоты, дение отсутствующего (их) компонента(ов) осущевыбирают из группы, включающей соли калия, ствляют постепенно натрия, кальция, аммония и вторичного или тре11 Способ по пп 9 или 10, отличающийся тем, тичного амина что при добавлении компонентов (і) и (їм) в водную 18 Способ по любому из пп 1-17, отличающийся среду используют соль компонента (і) с сильной тем, что подсластитель, источником которого явкислотой ляется аспарагиновая кислота, представляет со12 Способ по пп 9 или 10, отличающийся тем, бой аспартам или элитам что соль органической подслащивающей кислоты, 19 Способ по любому из пп 1-18, отличающийся используемой на стадии (Ь), готовят in situ путем тем, что органическую кислоту, соответствующую взаимодействия органической подслащивающей сильному подсластителю, который не является кислоты с основанием производным аспарагиновои кислоты, выбирают из группы, включающей ацесульфаминовую, са13 Способ по любому из пп 1-10, отличающийся хариновую или цикламиновую кислоту тем, что по крайней мере часть сильной кислоты добавляют на стадии (с), а продолжают ее введе20 Кристаллическая модификация подслащиние во время осуществления стадии (d) вающей соли аспартама и ацесульфаминовой 14 Способ по любому из пп 1-13, отличающийся кислоты, отличающаяся тем, что она получена тем, что взаимодействие компонентов на стадии способом по п 1 и на ее рентгенограмме присут(d) осуществляют при повышенной температуре, в ствуют характеристические линии рентгеновской частности, в интервале 40-70°С, и полученную дифракции при значениях D, равных 11,8, 6,04 и смесь впоследствии постепенно охлаждают до 5,02, и отсутствуют линии интенсивности при знатемпературы 0-20°С чениях D, равных 13,5 и 6,76, измеренных методом рентгеновской дифрактометрии с использо15 Способ по любому из пп 1-14, отличающийся ванием Си-Ка-излучения тем, что подслащивающую соль выделяют на стадии (е) либо путем удаления подслащивающей 21 Кристаллическая модификация подслащисоли в виде продукта, осажденного в жидкой сревающей соли по п 20, отличающаяся тем, что де, либо путем кристаллизации и выделения подона предназначена для использования в пищевых слащивающей соли известным методом из жидкой композициях, кондитерских изделиях, сладостях среды после отделения любого осадка образуюили жевательной резинке щейся неорганической соли, при этом выбор ме22 Подслащивающая соль аспартама и ацесультода зависит от выбранной жидкой среды фаминовой кислоты, отличающаяся тем, что она 16 Способ по любому из пп 1-15, отличающийся получена способом по любому из пп 1-19 преднатем, что подслащивающую соль, выделенную на значена для использования в пищевых композистадии (е), впоследствии промывают и сушат по циях, кондитерских изделиях, сладостях или жеизвестной методике и необязательно перекривательной резинке сталл изовывают и/или дополнительно очищают 23 Подслащивающая соль по п 22, отличаюизвестным методом щаяся тем, что предназначена для использования 17 Способ по - любому из пп 1-16, отличающийв композициях в виде смесей с другими компоненся тем, что соль органической кислоты, которая тами или гидрофобным покрытием соответствует сильному подсластителю, не яв Настоящее изобретение относится к способам получения подслащивающих солей, состоящих из двух подслащивающих компонентов В частности, изобретение относится к получению в жидкой среде подслащивающих солей, состоящих из двух компонентов-подсластителей, которое предусматривает использование в качестве исходных продуктов а) подсластителя, источником которого является аспарагиновая кислота, и б) производного органической подслащивающей кислоты, соответствующего сильному подсластителю, который не является производным аспарагиновои кислоты Изобретение относится также к новым солям подсластителям, которые обладают хорошей термической стабильностью и имеют низкое содержание влаги, и в особенности, к новой кристаллической модификации подслащивающей соли аспартама и ацесульфаминовой кислоты Кроме того, изобретение относится к применению этих подслащивающих солей в пищевых композициях, кондитерских изделиях, сладостях, жева тельной резинке и т д Изобретение также относится и к способам получения таких подслащивающих солей ES-A-8604766 раскрывает способы получения солей подсластителя аспартама, являющихся производными аспарагиновои кислоты (в частности, а-І_-аспартил-І_-фенилаланинметилового эфира, здесь и далее он будет указан как АРМ), а также сахариновой кислоты (3-оксо-2,3-дигидро1,2-бензотиазол-1,1 -диоксида) В ES-A-8604766 упоминаются также в качестве исходных продуктов ацесульфаминовая и глицирризиновая кислоты Согласно этой публикации органическую подслащивающую кислоту (очевидно, на практике ее производное взято только для сахариновой кислоты) растворяют в метаноле, затем добавляют эквимолярное количество аспартама и смесь нагревают до температуры 40 - 50°С до получения раствора Раствор испаряют на ротационном испарителе до получения твердого остатка заданной 45335 концентрации Образовавшуюся соль извлекают необязательно путем добавления смешивающегося с метанолом органического растворителя, что может быть сделано либо в виде нерастворимого продукта, либо в добавленном растворителе, либо в полученной системе растворителей Основной недостаток этого способа состоит в том, что он предусматривает использование органической кислоты В результате его применимость по существу ограничена получением сахаринатов, поскольку другие подходящие органические подслащивающие кислоты (за исключением сахариновой кислоты) неустойчивы и поэтому трудно поддаются синтезу Заявителем установлено, что плохие результаты получают в том случае, когда способ, описанный в ES-A8604766 и проводимый аналогично методу получения этих продуктов из сахариновой кислоты, осуществляют на основе органической кислотыподсластителя, отличной от сахариновой До сих пор не было известно о подходящих способах получения таких солей Кроме того, как будет показано в экспериментальной части данной заявки, заявителем было установлено, что сопи, получаемые при использовании способа, описанного в ES-A-8604766, и ограниченные с точки зрения их применимости, имеют относительно высокое содержание влаги и обладают ограниченной термической стабильностью Это имеет место, в частности, для соли аспартама и ацесульфаминовой кислоты, получаемых способом, аналогичным описанному в заявке ES-A-8604766 В настоящее время известно огромное количество сильных подсластителей Значительное число их получают из аспарагиновой кислоты Аспартам а-1_аспартип-1_-фенилаланинметиловый эфир, АРМ), например, является одним из наиболее важных сильных подсластителей Подслащивающая способность солей аспартама примерно в 200 раз выше, чем у сахара К других подсластителям, получаемым из аспарагиновой кислоты, относятся такие соединения, как соответствущие низшие алкиповые эфиры АРМ, сложные эфиры Lаспартил-О-серина и L-аспартил-О-треонина (Aryoshi et al , Bull Chem Soc Jap , 47, 326, 1974), сложные эфиры L-аспартил-О-аланинола и Lаспартил-О-серинола (US-A-3,971,822), 3-Lаспартил-О-аланиламицо-2,2,4,4тетраметилтиетаниламин (элитам, описанный в заявке ЕР-А-0034876 и обладающий подслащивающей способностью, приблизительно в 2000 раз превышающей сахар) и многие другие Кроме того, в настоящее время известно множество других сильных синтетических подсластителей, которые получают не из аспарагиновой, а из других органических кислот В настоящей заявке их называют органическими подслащивающими кислотами Примерами таких соединений являются такие давно известные подсластители, как ацесульфам-К (б-метил-1,2,3-оксатиазин-4(ЗК)-он-2,2диоксид, который далее будет указан как АсеК, он обладает 200-кратной подслащивающей способностью, по сравнению с сахаром, описан в US-A3,689, 486), сахарин-Na (натрий 2,3-дигидро-Зоксабензизо-сульфоназол, обладающий 300кратной подслащивающей способностью, по срав нению с сахаром) и цикламат-Na (циклогексилсульфамат натрия с 30-кратной подслащивающей способностью, по сравнению с сахаром) Подходящими подслащивающими способностями, как оказалось, обладают в особенности натриевые, кальциевые и калиевые соли соответствующих кислот Эти подсластители, точно также, как и АРМ, применяются в большом количестве в производстве пищевых продуктов, таких как мягкие напитки, диетическое питание, жевательная резинка, кондитерские изделия, сладости и другие Органические подслащивающие кислоты, о которых идет речь, сами по себе менее пригодны для применения в качестве подсластителей, поскольку они либо неустойчивы, либо проявляют не совсем подходящие вкусовые качества Более того, органические подслащивающие кислоты лишь незначительно растворимы в воде Следует отметить, что возможности применения сильных подсластителей в различных продуктах может быть ограничено рядом показателей, связанных с их химической и/или термической нестабильностью в процессе получения и/или хранения конечных продуктов, содержащих такие подсластители Термическая устойчивость подсластителей, например, является важным критерием при выборе подходящего подсластителя для их использования в кондитерских изделиях Применение, в частности, аспартама или его производных для этой цели ограничено его сравнительно невысокой термостабильностью В этом контексте в заявке US-A-4,439,460 (колонка 1, строка 30) отмечено, что недостатком солей аспартама, известных в настоящее время, является именно их недостаточная термическая стабильность, и что по этой причине они повсеместно не применяются Отсюда можно сделать вывод, что только сульфатные (SO4) и органические сульфатные (RSO3) соли аспартама имеют достаточную термическую стабильность В заявке ES-A-8604766 в действительности показано, что соли на основе двух сильных подсластителей (в твердом состоянии или в растворе) могут обладать синергическими свойствами при отсутствии горького вкуса, присущего кислоте, а также преимуществами в способности к растворению, однако, такие соли, очевидно, до сих пор едва находят применение из-за своей ограниченной доступности и термостойкости Поэтому постоянно ощущалась потребность в создании более, универсального и более простого способа получения подслащивающих солей, состоящих из двух компонентов-подсластителей, образующихся из подсластителя - производного аспарагиновой кислоты, и органической кислоты, соответствующей сильному подсластителю, который не является производным аспарагиновой кислоты При этом становится возможным получить подслащивающие соли в термически стабильной форме с низким содержанием влаги и без описанных выше недостатков, в частности, в отсутствие ограничения, что методика получения должна быть основана на рассматриваемой органической кислоте Неожиданно было установлено, что подслащивающие соли, состоящие из двух компонентов 45335 подсластителей, можно получить очень удобным способом в термически стабильной форме, с низким содержанием влаги и в жидкой среде, используя в качестве исходного сырья подсластитель, полученный из аспарагиновой кислоты, и производное органической подслащивающей кислоты, которое соответствует сильному подсластителю, не являющемуся производным аспарагиновой кислоты Способ предусматривает проведение в жидкой среде в любом порядке стадий а), Ь) и с) (a) добавление в качестве компонента і) подсластителя, полученного из аспарагиновой кислоты, (b) добавление в качестве компонента м) соли органической подслащивающей кислоты, соответствующей сильному подсластителю, который не является производным аспарагиновой кислоты, (c) добавление в качестве компонента ш) сильной кислоты, (d) взаимодействие компонентов, присутствующих в системе,, необязательно при перемешивании в течение по крайней мере одной минуты с тем, чтобы произошло образование подслащивающей соли, и (e) выделение подслащивающей соли из реакционной смеси Такой путь обеспечивает универсальный и простой метод получения подслащивающих солей при отсутствии недостатков из-за нестабильности большинства органических подслащивающих кислот, которые могли быть использованы в качестве исходного продукта В одном из первых разделов настоящей заявки уже был дан далеко неисчерпывающий перечень подсластителей, получаемых из аспарагиновой кислоты, которые могут быть использованы в качестве исходного продукта в рамках предлагаемого изобретения Эти вещества для удобства будут названы компонент (і) или исходный продукт (і), из этой группы соединений в качестве исходного продукта (і) предпочтительно использовать аспартам и элитам, так как получаемые из них продукты согласно настоящему изобретению обладают хорошими вкусовыми качествами, термически стабильны и имеют низкое содержание влаги Приведенные выше примеры также содержат далеко неисчерпывающий перечень солей органических подслащивающих кислот, соответствующих сильным подсластителям, не получаемым из аспарагиновой кислоты и которые могут быть использованы в качестве исходного продукта в рамках предлагаемого изобретения Эти вещества удобно называть как компонент (м) или исходный продукт (м), соли органической подслащивающей кислоты, используемые в процессе, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из солей калия, натрия, кальция и аммония, а также из солей вторичных или третичных аминов Особенно подходящими для этой цели исходными продуктами являются соответствующие соли органических кислот, выбираемые из группы, состоящей из ацесульфаминовой, сахариновой или цикламиновой кислоты В предложенном способе исходные продукты (і) и (м) не должны быть использованы обязатель 8 но в сухом или абсолютно сухом виде Поэтому можно, в частности, для примера использовать влажную кристаллическую массу, образующуюся в процессах получения подсластителя - производного аспарагиновой кислоты, например, суспензию АРМ (2 - 6%вес) в воде, или кристаллический осадок с содержанием влаги порядка 30 - 70%вес , который получают на дополнительной стадии после разделения твердой и жидкой массы с использованием центрифуги или другой методики разделения Кроме того, в качестве исходного продукта можно использовать и водные суспензии, содержащие диспергирующий агент, например, суспензии АРМ (10 - 70%вес) в воде, выпускаемые промышленностью под торговым названием NutraSweet Cusrom Liquid В основном заявленный способ осуществляют в любой жидкой среде Любому специалисту будет ясно, что в данных условиях реакции среда является инертной (то есть необратимо нереакционноспособной) по отношению к используемым исходным соединениям и получаемым продуктам Поэтому жидкая среда в настоящей заявке должна рассматриваться как любая среда, которая инертна по отношению к реагентам (компонентам (і) и (м)), используемым в процессе в качестве исходных соединений, конечному продукту и сильной кислоте, и которая представляет собой жидкость в выбранном интервале, температур Если во время одной или более стадий процесса в зависимости от выбранной жидкой среды в ней присутствует твердое вещество, которое состоит из одного или более исходных соединений (і) и (м) и/или желаемой подслащивающей соли, либо неорганической соли, образующейся при осуществлении заявленного способа, то тогда может быть использован термин "суспензия" Во многих случаях именно суспензия и будет иметь -место Это, однако, не является помехой для проводимой реакции, а наоборот - преимуществом, в том случае, когда в реакционной смеси после проведения стадии (d) присутствует по крайней мере 1,0%вес твердого вещества Поэтому, как правило такая суспензия содержит твердые вещества в количестве по крайней мере 1,0%вес от общей массы жидкой среды, применяемых исходных соединений и сильной кислоты Однако, более высокое содержание твердых веществ также возможно, суспензия может содержать их в количестве до 50 или даже до 60%вес , по отношению к общей массе жидкой среды, применяемых исходных соединений и сильной кислоты, но при этом исключается перемешивание смеси, которое становится невозможным Поэтому точный верхний предел интервала содержаний твердых веществ едва ли может быть указан Его определяют конкретно на практике в зависимости от способности смеси к перемешиванию и вязкости системы в конце процесса, что может быть легко установлено специалистом Способность системы к перемешиванию необязательно можно улучшить путем добавления в нее диспергирующего агента, например, гексаэтилцеллюлозы (ГЭЦ) В зависимости от выбранных жидкой среды и условий реакции процесс можно также проводить полностью или почти полностью в растворе в отсутствие твердых веществ 45335 Однако, с точки зрения достижения большего выхода и чистоты получаемого конечного продукта процесс предпочтительно проводить в таких условиях, чтобы в реакционной системе присутствовало по крайней мере 1,0%вес твердого вещества, при этом необязательно это может иметь место уже до стадии (с), но непременно в конце стадии (d) Твердое вещество не должно обязательно представлять собой соль-подсластитель, однако может быть, в зависимости от выбранной жидкой среды, неорганической солью Более подробно эта мысль получит объяснение ниже С практической и экономической точки зрения жидкую среду выбирают, в частности, из группы, состоящей из воды, более или менее полярных органических растворителей, таких как низшие спирты, содержащие 1 - 8 атомов углерода, или кетоны, такие как ацетон или метилизобутилкетон (МИБК), или галогенированные углеводороды, содержащие 1-6 атомов углерода, или сложные эфиры (этилацетат), или простые эфиры, такие как метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), дибутиповый эфир, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, и неполярных органических растворителей, таких как алканы (например, пентан, гексан, циклогексан, петролейный эфир), ароматические углеводороды (толуол или бензол), а также смешивающиеся или несмешивающиеся с водой растворители, такие как, например, растворы, смешанные в подходящих соотношениях из метанола и метилэтилкетона (МЭК), МИБК или МТБЭ, или другие смеси с компонентами из вышеупомянутых жидкостей, включая водные среды Если жидкая среда содержит значительное количество воды, 'например, по крайней мере 50%вес от общей массы жидкой среды, это и называется жидкой средой в рамках настоящего изобретения Жидкая среда уже может необязательно содержать некоторое количество сильной кислоты, т е компонент (ш) Применение водной среды считается предпочтительным С одной стороны это потому, что тогда (в случае, если используют соли щелочных или щелочноземельных металлов органической подслащивающей кислоты) неорганическая соль, присутствующая в конце процесса, остается в растворе, в то время как желаемую сольподсластитель можно извлечь непосредственно из водной среды Когда же заявленный способ осуществляют в водной среде, суспензию как правило получают уже после добавления компонента (і), причем твердые вещества большей частью также будут присутствовать в конце процесса, и поэтому процесс в водной среде обычно называют способом превращения суспензии ("slurry conversion process") Для более общего определения, а также для того, чтобы отдать должное тем процессам, которые описываются в настоящем изобретении, в их зависимости от таких факторов, как выбранная жидкая среда, которая полностью или большей частью свободна от твердых веществ, и в которой желаемая подслащивающая соль остается в растворе, этот способ называют также способом "транссолеобразования" В тех случаях, когда конверсию проводят, например, в метаноле или этаноле, неорганические осадки и образую 10 щаяся соль-подсластитель остаются в растворе В этом случае этот способ также можно назвать способом превращения суспензии ("slurry conversion process") Выделение на стадии (е) желаемой подслащивающей соли из реакционной смеси осуществляют путем разделения твердой и жидкой фаз Если соль-подсластитель сама по себе присутствует в виде твердого вещества в конце стадии (d), проводят непосредственное разделение двух фаз и даже необязательно после того, как реакционная смесь будет до определенной степени концентрирована путем частичного испарения жидкой фазы, предпочтительно при пониженном давлении Если же подслащивающая соль (например, в случае проведения реакции в метаноле или этаноле) находится в растворе в конце стадии (d), a неорганическая соль присутствует в виде твердого вещества, то неорганическую соль сначала удаляют методом разделения твердой и жидкой фаз, а затем подслащивающую соль кристаллизуют из фильтрата путем охлаждения или добавления второй жидкой среды Это осуществляют необязательно в сочетании с полным удалением жидкой фазы (например, методом распылительной сушки) или со стадией концентрирования, когда раствор частично испаряют до образования осадка Затем осажденную подслащивающую соль последовательно извлекают методом разделения твердой и жидкой фаз и полученную соль необязательно подвергают сушке Во всех случаях, поэтому, имеет место в основном селективная кристаллизация подслащивающей соли Удаление полностью или частично неорганической соли, образующейся в описанном выше "способе превращения суспензии", не является обязательным для настоящего изобретения Путем подходящего выбора жидкой среды, а именно, такой, чтобы в этой среде как растворимость образующейся подслащивающей соли, так и растворимость образующейся неорганической соли были сравнительно высокими даже при температуре от 20 до 40°С, полученную реакционную смесь можно (и более того, целесообразно) подвергнуть, например, распылительной сушке Сравнительно высокой величины растворимости как образующейся подслащивающей соли, так и образующейся неорганической соли можно достигнуть путем использования комбинации смешанных растворителей, таких, например, как системы вода/(метанол или этанол) при высоком содержании метанола или этанола, например, в количестве 60 - 95%об Любой специалист может легко определить условия, в которых удобно проводить распылительную сушку без предварительного или промежуточного удаления неорганической соли С другой стороны, применение водной среды должно быть предпочтительным в качестве жидкой фазы, поскольку, как было установлено, полученные подслащивающие соли в этом случае имеют наилучшие показатели качества, в особенности относящиеся к низкому содержанию влаги и термостабильности Наиболее предпочтительной водной средой является сама вода также и потому, что в воде образуются большие кристаллы, наличие которых является благоприятным и вы 11 45335 12 годным фактором применяемого двухфазного сухое вещество) из желаемой солиразделения Как будет показано ниже, когда заявподсластителя Следует отметить, что присутстленный способ осуществляют в воде, подслащивие неорганической соли, даже в количестве до вающие соли аспартама и ацесульфаминовой 15%вес , по отношению к подслащивающей соли, кислоты получают в новой, весьма подходящей не мешает процессу кристаллической модификации Кроме того, вода Из-за стехиометрии солеобразования, а также в особенности пригодна для использования в каиз экономических соображений мольное соотночестве жидкой среды, поскольку, за исключением шение между исходными соединениями (і) и (м) мельчайших количеств жидкости, конечный просоставляет 1 1 Необязательно путем подходящедукт не содержит остатков органического раствого выбора исходных количеств соединений (і) и (м) рителя Способ, заявленный в настоящем изобреи соотношения между ними, а также сильной китении, можно легко осуществить как в водной слоты (что будет объяснено ниже) специалист среде, так и в среде, содержащей большее колиможет поставить своей целью получить в конце чество веществ органической природы, когда в процесса в виде целевого продукта подслащикачестве исходных продуктов используют аминвающую соль в твердом виде, и при этом в ней ные и аммонийные соли органической кислоты также будет присутствовать некоторое количество одного из компонентов (і) или (и) в твердой форме Концентрации компонентов (і) и (и), примедля придания специфического вкуса или для досняемых в жидкой среде, не являются критическитижения стабильности продукта ми параметрами в очень широком интервале значений Очевидно, высокие концентрации будут Эффекты, достигаемые благодаря попыткам предпочтительны, во-первых, для достижения обеспечить присутствие избытка исходного соэкономичности способа, а также в том случае, единения в конечном продукте, не идентичны (но если в системе присутствует твердый продукт в возможно могут быть противопоставлены) эффекколичестве более 10%вес , более предпочтительтам, достигаемым путем комбинации в опредено 30 - 50%вес , или даже в более высоких конленных количествах различных подсластителей центрациях, например, 60%вес Кроме того, очеПрименение комбинаций (смесей) сильных подвидно, что наиболее высокие возможные сластителей между собой, что способно привести, концентрации предпочтительны не только для так например, к взаимному усилению подслащиваюназываемого "способа превращения суспензии", щей способности (те возникновению синергичено также и втом случае, если способ при выбранского эффекта), или их комбинаций с другими ной жидкой среде и выбранной температуре полкомпонентами для улучшения вкусовых качеств, ностью или почти полностью осуществляют в расустранения постэффекта горечи или других нежетворе лательных явлений, само по себе известно на практике Такие комбинации подсластителей Соотношение между исходными соединенияобычно получают путем смешения индивидуальми (і) и (м) в процессе в основном может изменых компонентов Основной недостаток этих сменяться в широких пределах Как правило, молярсей (находящихся в твердой форме) состоит в ное соотношение веществ (і) и (м) выбирают в том, что в них может наблюдаться процесс расинтервале от 0,2 1 до 5 1, более предпочтительно слаивания в интервале от 0,5 1 до 2 1 В пределах указанных интервалов, как было показано, при подходящем выборе комбинации исходных соединений (і) и (м), сильной кислоты, жидкой среды и условий проведения процесса можно в конце концов получить подслащивающую соль в твердом виде, которая фактически состоит из подсластителя - производного аспарагиновой кислоты и органической подслащивающей кислоты в соотношении 1 1 Несмотря на молярные соотношения компонентов (і) и (м), которые отклоняются от величины 1 1, все же большей частью получают соль именно с таким соотношением, если жидкую среду выбрать так, чтобы либо а) компонент (і) или (м), остающийся в конце процесса, который был исходным продуктом и находился избытке, оставался в растворе, а подслащивающая соль присутствовала в виде осадка, либо б) подслащивающая соль оставалась в растворе, в то время как компонент (і) или (м), который присутствует в избытке, находился в виде твердого вещества Вариант а) имеет место, например, в водной среде, вариант б) - в метаноле или этаноле Предпочтительно количества компонентов (і), (м) и (ш) выбирают таким образом, чтобы полученный конечный продукт (подслащивающая соль) состоял в основном (т е включал по крайней мере 90%вес, в особенности 95%вес в пересчете на Когда рассматривается режим, соответствующий такому состоянию, когда система по крайней мере частично находится в движении, например, при перемешивании или встряхивании, так что достигается относительно равномерное распределение различных компонентов, присутствующих в системе, то предупреждаются локально даже слишком высокие нежелательные концентрации сильной кислоты Они способны вызывать нежелательные побочные реакции, в частности гидролиз Однако, нет необходимости в очень сильном перемешивании, его интенсивность определяется по густоте суспензии и ее способности к перемешиванию в любой момент в течение процесса Как правило, требуется лишь незначительное перемешивание, и даже в его отсутствие все же возможно достижение хороших результатов, вероятно, из-за кристаллизации, происходящей в процессе во время "транс-солеобразования" При этом, в частности, когда процесс осуществляют в водной среде, кристаллизация протекает даже лучше в отсутствие перемешивания В особых случаях, когда сильную кислоту дозируют постепенно, едва ли имеется необходимость в перемешивании Более того, в случае суспензии установлено, что происходит внезапное ее загустение при быстром добавлении сильной кислоты, что также 13 45335 затрудняет перемешивание "Транс-солеобразование" в предлагаемом способе обычно протекает относительно быстро В основном достаточно дать прореагировать компонентам на стадии (d) даже при комнатной температуре в течение по крайней мере одной минуты, чтобы достигнуть полной конверсии также и тогда, когда процесс идет по пути "реакции превращения суспензии" Подходящими сильными кислотами, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, в основном являются органические или неорганические кислоты с величиной рКа, более низкой, чем рКа подсластителя - производного аспарагиновой кислоты Однако, их предпочтительно выбирают из группы, состоящей из соляной, серной или фосфорной кислоты Сильную кислоту, используемую на стадии (с), т е компонент (ш), можно применять в виде раствора (от разбавленного до сильно концентрированного) в жидкой среде, используемой в рамках предлагаемого способа В частности, сильную кислоту применяют в растворе той же самой жидкой среды, которая используются в процессе При использовании для этой цели соляной кислоты добавление ее на стадии (с) можно осуществить посредством введения газообразного хлористого водорода По крайней мере часть сильной кислоты добавляют на стадии (с), однако может иметь место и дополнительное ее введение, которое проводят постепенно в течение стадии (d) Общее количество сильной кислоты, используемой на стадиях (а) - (с), когда и в жидкой среде, и на стадии (d) необязательно уже может присутствовать некоторое ее количество, и где добавление сильной кислоты предпочтительно носит постепенный характер, не является критическим параметром в широком интервале значений и как правило составляет по крайней мере 25% (в эквивалентах Н+-ионов) от количества компонента (і) Если общее количество используемой сильной + кислоты менее эквивалента (по ионам Н ), по отношению к подсластителю, полученному из аспарагиновой кислоты, 100%-ая конверсия последнего вещества в желаемую подслащивающую соль будет невозможна, и таким образом часть этого вещества может остаться в конечном продукте в твердой форме, помимо получаемой твердой подслащивающей соли Нет возражений по количеству сильной кислоты, составляющему более 100% (в эквивалентах Н+) от количества компонента (і) Избыток сильной кислоты, который имеет место в этом случае, остается в растворе Однако, доля сильной кислоты не выбирается настолько большой, чтобы рН реакционной системы уменьшилась до величины, когда становится возможным протекание нежелательных побочных реакций, например, гидролиза Если же общее количество используемой сильной кислоты более эквивалента (по ионам Н+), по отношению к подсластителю, полученному из аспарагиновой кислоты, то такая ситуация будет менее приемлема с экономической точки зрения изза излишне высокого потребления сильной кислоты и, затрат на операции по нейтрализации и других реакций, необходимых при любых дополни 14 тельных стадиях процесса Если же присутствие любого остаточного количества АсеК в полученном твердом продукте считается нежелательным, например, с позиции вкусовых качеств, что может иметь место в тех случаях, когда в при получении аспартам-ацесульфамата используют избыток соли (например, ацесульфамата калия АсеК), то тогда рекомендуется выбрать количество сильной кислоты (определяемое по ионам Н+), по крайней мере эквивалентное к количеству используемого АсеК Как уже объяснялось, это также частично зависит от выбранной жидкой среды Оказалось, что порядок, в котором подают каждый из компонентов (і), (м) и сильную кислоту (ш), не является критическим При желании можно выбрать любой порядок их дозировки в жидкую среду без какого-либо существенного влияния на конечный продукт Однако, рекомендуется добавлять один из трех компонентов, предпочтительно, сильную кислоту, к другим уже после того, как они были введены в жидкую среду Необязательно два из этих трех могут быть добавлены в жидкую среду одновременно, например, при получении соли аспартам-ацесульфаминовой кислоты путем одновременного добавления аспартама и сильной кислоты, или в другом варианте - ацесульфамата калия и сильной кислоты В последнем случае это может быть сделано, как в отдельности, так и в смеси Добавление компонента(тов), еще не присутствующих в смеси, предпочтительно осуществляют постепенно В тех случаях, когда изобретение предусматривает постепенное, добавление одного и более компонентов на одной и более стадиях (а), (Ь), (с) или (d), в особенности, если это касается добавления сильной кислоты, то это означает, что этот компонент вводят в систему медленно, например, за период от 5 минут до 2 часов, непрерывно и малыми порциями, в зависимости от концентрации в системе и общего добавляемого количества веществ В результате предотвращаются нежелательные слишком высокие локальные концентрации, в частности, сильной кислоты Любой специалист может легко определить необходимые параметры методом обычной оптимизации В предпочтительном варианте заявленного способа компоненты (і) и (ш) не добавляются в отдельности, а вместо этого вводят соль подсластителя, полученного из аспарагиновой кислоты, с сильной кислотой, например соль типа АРМ НСІ Предпочтительно это делают в количестве, превышающем предел растворимости этой соли Впоследствии добавляют компонент (і і) и вслед за этим дают прореагировать всем компонентам, присутствующим в системе, по крайней мере в течение одной минуты, получая желаемую подслащивающую соль И наоборот, можно сначала добавить компонент (м), а затем ввести соль подсластителя, полученного из аспарагиновой кислоты, с сильной кислотой Если этот, в особенности подходящий вариант процесса, осуществить в водной среде, то предпочтительно использование "способа превращения суспензии", означающее, что применяемые концентрации составляют по крайней мере более 3,5%вес , даже еще более предпочтительно, они составляют более 10%вес 15 45335 16 и даже более 30%, например, 50%вес подсластителю, не являющемуся производным аспарагиновой кислоты При этом новые подслаСледует отметить, что способ, описанный в щивающие соли обладают хорошими показателяСА-А-1027113, до сих пор проводимый в водной ми (которые составляют менее 0,5%) по разложесреде, обнаруживает некоторое сходство с опинию при 60-минутном нагреоании при 120°С, или санным выше предпочтительным вариантом осупоказывают менее 0,5% разложения при 70ществления данного изобретения, однако может в часовом нагревании при 70°С, термической стаопределенной степени отличаться от него, так как бильностью и содержанием влаги менее 0,5%вес , в соответствии с этим канадским патентом способ, и даже менее 0,25%вес Такие подслащивающие проводимый в водной среде, следует осуществсопи, получают, в частности, если заявленный лять при низких концентрациях, предположительспособ осуществляют в воде или в жидкой среде но, до 2,5%вес , поскольку все реагенты должны Было также установлено, что соли, полученные из находиться в растворе Кроме того, наличие ставоды, имеют хорошую термостойкость и низкое дии удаления растворителя является экономичесодержание влаги, которое, по сравнению с изски непривлекательной операцией, при этом сповестными подсластителями, составляет менее соб приводит к конечному продукту, содержащему 0,5%вес , в частности, менее 0,2%вес , и даже менее 90% желаемой подслащивающей соли 0,15%вес Под хорошей термостойкостью понимаЭтот способ, поэтому, является менее предпочтиется такой показатель, когда полученный продукт тельным не разлагается более, чем на 0,5%вес при нагреВ другом предпочтительном примере осущевании при 120°С в течение 1 часа (и, соответстствления изобретения соль органической подславенно, при 70°С в течение 70 часов) Если показащивающей кислоты, используемой на стадии (Ь), тель разложения в условиях нагревания при получают in situ путем взаимодействия органиче140°С в течение часа не превышает 0,5%вес , ской подслащивающей кислоты с основанием К можно назвать его очень хорошим подходящим основаниям относятся гидроокись аммония и/или гидроокись щелочных или щелочЗаявителем установлено, что лучший показаноземельных металлов, а также первичные, втотель термостойкости может быть достигнут при ричные и третичные амины и аммиак снижении влагосодержания у полученной подслащивающей соли Это, в частности, является Способ, заявленный в изобретении, можно в достижением при использовании рассматриваеосновном осуществить при любой подходящей мых солей в производстве кондитерских изделий температуре в интервале от -20°С до 90°С, при условии|4то система остается жидкой и способной Изобретение относится, в частности, к новой к перемешиванию В водной среде при слишком кристаллической модификации подслащивающих низких температурах существует опасность замосолей аспартама и ацесульфаминовой кислоты раживания, в то время как при слишком высоких Рентгенграмма этой новой кристаллической мотемпературах может иметь место существенное дификации показана на Фиг 1 Следует в данном разложение исходных материалов и продуктов, случае отметить, что соотношения между интеннапример, благодаря сложноэфирному гидролизу сивностями линий дифракции могут различаться и Если процесс осуществляют полностью при тембез присутствия здесь другой кристаллической пературе окружающей среды, получают хорошие модификации Для сравнения Фиг 2 иллюстрирурезультаты по показателям термической стабильет рентгенграмму рассматриваемой соли, полуности и низкого содержания влаги в твердом коченной по способу, описанному в заявке ES-Aнечном продукте Однако, стадию (d) способа 8604766 Подробнее это сравнение будет прокомпредпочтительно проводят при повышенной темментировано в экспериментальной части описапературе, в частности в интервале от 40 до 70°С, ния к настоящему изобретению Рентгенграмма после чего полученную систему постепенно охлановой кристаллической модификации особенно ждают до температуры 0 - 20°С, поскольку согласотличается по характеристическим линиям рентно этому варианту способа при проведении конгеновской дифракции, при значениях D, равных версии в водной среде получают конечную 11,8, 6,04 и 5,02, в то время как при D в 13,5 и подслащивающую соль с превосходными фильт6,76, измеренных методом рентгеновской дифрующими и хорошими процессинговыми характефракции с применением Cu-Ка излучения кривых ристиками интенсивности не наблюдается При желании конечную подслащивающую соль после отделения последовательно промывают и высушивают по известным методикам После этого также известными методами проводят дополнительную перекристаллизацию и/или дополнительную очистку Одним из наиболее подходящих видов сушки для готового продукта, где в зависимости от выбора жидкой среды не требуется предварительного отделения неорганической соли, является сушка распылением Изобретение относится также к новым подслащивающим солям, состоящим из двух компонентов-подсластителей, а именно, подсластителя - производного аспарагиновой кислоты, и органической кислоты, которая соответствует сильному Также следует отметить, что дифрактограммы на Фиг 1 и 2 представлены в такой форме, когда, в частности, можно легко прочитать характеристические линии дифракции (угол 2тета) Величину D можно легко определить по углу 2 тета из уравнения Брэгга D = X* (2smTeTa)1 где Я, = 1,5418 А (Cu-Ка - излучение) Для линий дифракции, определяемых Dзначениями, уместно отметить, что на Фиг 1 и 2 они присутствуют и отсутствуют, соответственно, при следующих положениях угла 2 тета D = 11,8 2 тета = 7,48 6,04 14,65 5,02 17,65 17 45335 18 13,5 6,54 держится неорганической соли, то подслащивающая способность на грамм полученного подсла6,76 13,08 стителя является значительной, а именно, по Подслащивающие соли, получаемые заявкрайней мере, на 10 - % выше, чем для эквиваленным способом, проводимом, в частности, в лентного количества продукта, приготовленного водной среде с достижением хороших показатесмешением индивидуальных компонентов Кроме лей по термостабильности, высокой чистоте и того, в сухой форме соли обладают хорошей тернизкому содержанию влаги, является новыми мической стабильностью при температурах 70 продуктами Эти показатели и представляют со80°С и выше, почти до 110 - 140°С, что очень важбой важное и неожиданное преимущество в отноно при изготовлении выпечки, при этом стабильшении, применимости полученных продуктов ность этих солей (выражаемая в основном в виде Настоящее изобретение предусматривает более высокой степени удерживания подслащиочень, хорошее потенциальное применение для вающей способности) значительно выше, чем у некоторых подслащивающих солей, состоящих из подсластителя, полученного на 100% из аспарагиподсластителя - производного аспарагиновой киновой кислоты, как например, АРМ слоты, и органической подслащивающей кислоты, соответствующей сильному подсластителю, исПоказатель сладости для солей в растворе точником которого не является аспарагиновая более сбалансирован, чем у экви-сладких раствокислота Поэтому, настоящее изобретение отноров на основе подсластителя, полученного на сится также и к применению подслащивающих 100% из аспарагиновой кислоты (как, например, солей, полученных заявленным способом, в пиАРМ), хотя более высокая скорость растворения щевых композициях, кондитерских изделиях, сласолей обусловливает их преимущество при раздостях, жевательной резинке и т д , и в особеннонообразном применении (как в воде, так и в бусти, к применению новой кристаллической ферных системах) Это преимущество можно усимодификации подслащивающей соли аспартама и лить путем использования различий в скорости ацесульфаминовой кислоты в таких продуктах растворения и т д , в зависимости от гранулометПри желании подслащивающие соли применяют в рического состава выбранной соли Кроме того, виде композиций как смесь с другими компоненприменение солей в твердой форме имеет дополтами или с гидрофобным покрытием, для того, нительное преимущество, по сравнению с примечтобы оказывать влияние на так называемое "вынением смесей с действительным соотношением свобождение сладости" компонентов 1 1, которое состоит в том, что все индивидуальные частицы составляют один и тот Подслащивающие соли прекрасно гранулируже "вкусовой профиль" и что в этом случае не ются, например, методом влажной грануляции происходит сегрегации компонентов смеси, из-за после добавления 30 - 35% воды Кроме того, они которой в зависимости от случайно взятых проб пригодны для прессования в таблетки, например, будут иметь место колебания во вкусовом восприметодом прямого прессования солей другими ятии Это очень важно в особенности при примекомпонентами или методом прессования композинении этих солей в таких продуктах, как жевательции, полученной распылительной сушкой и соная резинка, сладости и порошкообразные смеси держащей подслащивающую соль и лактозу, с другими компонентами таблетки Полученные подслащивающие соли обладают несколькими преимуществами При осуществлении способа, в соответствии с которым образующуюся неорганическую соль удаляют до извлечения соли-подсластителя, и кроме того, благодаря низкому содержанию влаги в полученном сухом продукте, а также синергическому эффекту, который, проявляется между подслащивающими компонентами этой соли, получают продукты, обладающие очень высокой подслащивающейся способностью (в вес отношении), по сравнению со смесями, приготовленными из индивидуальных подслащивающих компонентов, или с самими индивидуальными компонентами-подсластителями В этой связи также важно, чтобы подслащивающие соли не содержали бы примеси щелочного или щелочноземельного металла, которая едва ли будет способствовать достижению высокой подслащивающей способности Кроме того, следует отметить, что ввиду своих гигроскопических свойств, обычно едва ли возможно получить индивидуальные компоненты простым методом с таким низким остаточным содержанием влаги, сахарин-Na, например, содержит влагу в количестве до 15%, а цикламат-Са - до 9% Подслащивающие соли, полученные заявленным способом, негигроскопичны Если в продукте больше не со Так как плотность заявленных подслащивающих солей в основном такая же, как у подсластителя, полученного из аспарагиновой кислоты, используемой в качестве исходного продукта (при этом плотность их как правило значительно ниже, чем плотность солей органической кислоты, например, солей калия, также используемых в качестве исходных веществ), присутствие в остаточном твердом продукте избытка подсластителя, полученного из аспарагиновой кислоты, если он вообще присутствует, приводит к меньшей сегрегации частиц в этом твердом продукте Кроме того, любые эффекты сегрегации можно снизить путем выбора подходящего гранулометрического состава Эти соли в основном пригодны для использования в порошковых смесях В частном примере осуществления изобретения на процесс высвобождения сладости при желании можно влиять путем создания у полученных солей (необязательно с предварительно определенным гранулометрическим составом) специального гидрофобного покрытия, посредством которого можно замедлить диффузию воды в подсластитель Примерами таких покрытий являются некоторые пищевые жиры животного или растительного происхождения, моно-, ди- и триглицериды, жирные кислоты и гидрогенизированные производные вышеупомянутых продуктов, 19 45335 20 липопротеины, а также натуральный или синтетиАРМ аспартам ческий воск, например, пчелиный воск, парафин SacNa/Sack сахаринат натрия/калия или полиэтиленовый воск SacH сахариновая кислота Введение в экспериментальную часть CycNa/CycH цикламат наИзобретение иллюстрируется примерами (ратрия/цикламиновая кислота бочими и сравнительными), которые, однако, не АсеК ацесульфамат калия являются его ограничением В описываемых ниже МТВЕ метилтретбутилрвый эфир экспериментах были использованы следующие (МТБЭ) методики Примеры 1 а — 1 b а) Химическую чистоту полученных подслаВключают получение солей аспартама, сахащивающих солей определяют методом жидкостриновой и цикламиновой кислоты, соответстной хроматографии высокого давления (ЖХВД, венно ВЭЖХ) на колонке с обращенной фазой, приблиПример 1а зительно 0.002М растворы солей готовят в буфеВ химический стакан на 500мл, снабженный ре с рН 4,0, который представляет собой 4% расмешалкой, последовательно загружают при комтвор гидроокиси тетрабутиламмония и натной температуре 250мл воды, 30,4г АРМ фосфорной' кислоты в воде, в качестве элюента (О.Юмоль, 3%вес Н20) и 21,0rSacNa (О.Юмоль) В используют смесь воды и ацетонитрила в соотнотечение 2 минут при перемешивании к полученной шении 80/20 по объему, содержание АРМ опредесуспензии добавляют Юг 37%-го раствора HCI в ляют методом спектрофотометрии при длине волводе (О.Юмоль), первоначально получая прозрачны 210нм, а сахарината или ацесульфамата - при ный раствор Непрерывное 30-минутное перемедлине волны 227нм Точность метода составляет шивание приводит к образованию объемистого + 2% Для дополнительной характеристики ряда осадка белого цвета Осадок фильтруют на воронпродуктов снимают спектры протонного магнитноке Бюхнера, промывают небольшим количеством го резонанса - ЯМР (спектрометр Брукер, холодной воды при температуре 5°С и сушат в 200МГц), вакуумной печи при 40°С в течение ночи, получая 40,1г белого продукта, который однозначно иденб) содержание влаги в полученных продуктах тифицируют методом 1Н-ЯМР спектроскопии как определяют методом Фишера, соль АРМ и SacH в соотношении 1 1 Содержание в) скорость растворения определяют путем влаги составляет 0,03%, содержание АРМ и сахаспектрофото-метрической оценки кривой растворината составляют, соответственно, 60 и 39% рения путем введенем 0,1%вес продукта (или его (теоретические значения - 63 и 38%) Количество фракции после фракционирования) при 23°С в полученного продукта соответствует 0,084моль, буфер с рН 5,0 (Титризол ф Мерк, рН 5,0 в 1л вочто указывает на то, что выход выделенного соды Milh-Q) при непрерывном перемешивании, единения составляет 84% Рентгеновская дифракг) эксперименты по определению термической тометрия соединения давала ту же дифракционстабильности проводят путем выдерживания проб ную картину, что и для продуктов из исследуемого продукта в течение определенного сравнительных примеров 1А и 1В и рабочего привремени на открытом блюде, помещенном в термера 4Ь, соответственно мостатированную печь при заданной температуре, и определения методом ВЭЖХ содержания возПример 1Ь можных продуктов разложения В случае анализа По методике примера 1а к 200мл воды послесолей аспартама это могут быть, например, дикедовательно прибавляют 30,4г АРМ, 21,Or CycNa и топиперазин (ДКП) и аспартил-фенилаланин (АФ), в 2 минуты добавляют Юг 37%-го раствора HCI в определяемые в исходной и конечной пробе, воде с последующим 30-минутным перемешиванием Объемистую взвесь получают только после д) рентгенограммы (или спектры рентгеновохлаждения до 0°С Взвесь отфильтровывают при ской дифракции) снимают в лабораторных усло0°С и промывают небольшим количеством ледявиях (используя ступенчатое сканирование от 5° ной воды и сушат в вакуумной печи при 40°С в до 30° с углом 2 тета, размер ступени 0,05°С и течение ночи, получая 25,Ог сухого продукта с совремя отсчета 1сек на точку) на гониометре Фидержанием влаги 0,16%, который однозначно липс (PW 1820) с геометрией по Брэггу-Брентано, идентифицируют методом 1Н-ЯМР спектроскопии смонтированном на генераторе Филипс (PW 1730) как соль АРМ и СусН в соотношении 1 1, что соотИспользуют Cu-Ка - излучение (никелевый ветствует 53%-ому выходу выделенного продукта фильтр, 40кВ - 50мА, LFF) с графитовым моноЭта величина является сравнительно низкой из-за хроматором в дифрагированном пучке, расходивысокой растворимости подслащивающей соли мость и щелевое рассеивание каждое составляет 1°, приемная щель равна 2мм Величины D опреПример 2 деляют простым способом по углу, 2 тета из слеПолучение соли аспартама и ацесульфаминодующего уравнения, которое вытекает из закона вой кислоты Брэгга Примеры 2а - q Порядок добавления реагентов D = X* (2smTeTa)1 Пример 2а ГдеЯ,= 1,5418 А (Cu-Ка - излучение) Аналогично методике примера 1а в химичеСледует отметить, что если величина D выше, ский стакан на 500мл, снабженный мешалкой, почем 10А, точность определения величин D соследовательно загружают при комнатной темпеставляет 0,1 А, для D менее 10А она составляет в ратуре 250мл воды, 30,4г АРМ (О.Юмоль) и 21,Ог пределах 0,01 А АсеК (О.Юмоль) В течение 2 минут при перемеПринятые аббревиатуры 22 21 45335 шивании к полученной суспензии добавляют Юг водного раствора HCI, 21,Ог АсеК и 30,4г АРМ 37%-го раствора HCI в воде (О.Юмоль), получая Аспартам добавляют 5-ю порциями по 2г каждая первоначально прозрачный раствор Непрерывпри комнатной температуре (в течение 5 минут), а ное 30-минутное перемешивание приводит к обзатем при постепенном повышении температуры разованию объемистого осадка белого цвета смеси до 50°С дополнительно порциями по 2г (в Осадок фильтруют на воронке Бюхнера, промытечение 15 минут) до тех пор, пока не будет довают небольшим количеством холодной воды при бавлено все количество аспартама После 30температуре 5°С и сушат в вакуумной печи при минутного перемешивания, 30-минутного охлаж40°С в течение ночи, получая 40,2г белого продукдения до комнатной температуры и последующей та, который однозначно идентифицируют методом обработки с целью повышения качества продукта 1 Н-ЯМР спектроскопии как соль АРМ и ацесульполучают 43,Ог (94%, содержание влаги 0,07%) фаминовой кислоты в соотношении 1 1 Содержажелаемой соли в соотношении 1 1 ние влаги составляет 0,11%, содержание АРМ и Пример 3 (За - d и За') использование различацесульфамата составляют, соответственно, 62 и ных жидких сред 35% (теоретические значения - 64 и 36%) КоличеПример За ство полученного продукта соответствует Методику примера 2а повторяют в 250мл ме0,088моль, что указывает на то, что выход выдетанола, используемого вместо 250мл воды После ленного соединения составляет 88% добавления 37%-го водного раствора HCI образуется прозрачный раствор, который перемешивают Примеры 2b - 2q в течение 30 минут, после чего получают белый Пример 2а повторяют несколько раз, хотя поосадок хлористого калия Осадок отфильтровырядок, в котором добавляют реагенты изменяют, в вают, маточный раствор выпаривают досуха на частности, следующим образом тепловатой водяной бане с применением ротаци1 b - вода, АсеК, АРМ, HCI, 1с - вода, HCI, АРМ, онного испарителя, а затем помещают на ночь в АсеК, 2d -вода, АРМ, HCI, АсеК, 2е - вода, АсеК, вакуумную печь при температуре 40°С В конце HCI, АРМ, 2f - вода, смесь АРМ + АсеК, HCI Во получают 45,2г белого твердого вещества, котовсех примерах соляную кислоту в виде 37%-ого рое идентифицировано методом 1Н-ЯМР спектрораствора добавляют в течение 2 минут Во всех скопии как соль АРМ и ацесульфаминовой кислослучаях были достигнуты идентичные результаты ты в соотношении 1 1, выход составляет 99%, То же самое имеет место, когда вместо твердого содержание влаги - 2,5%, содержание АРМ и ацеАРМ используют так называемую влажную лепешсульфамата составляет 62 и 33%, соответственно ку с содержанием влаги 65%, образующуюся по(теоретические значения 64 и 36%) сле центрифугирования влажной кристаллической массы во время процесса получения аспартама Пример За (2q) Пример 2е также повторяют при более высоПроводят, кроме того, без промежуточного кой концентрации шлама (см пример 21) удаления белого осадка KCI (пример За') В этом эксперименте сушка в вакуумной печи дает выход Примеры 2h - j в 53% по твердому веществу белого цвета с соКонцентрация сильной кислоты держанием влаги 0,5%, содержание АРМ и ацеПример 2а повторяют несколько раз, испольсульфамата составляет 54 и 31%, соответственно зуя различные концентрации водного раствора (теоретические значения 55 и 31%) соляной кислоты, а именно, 73г 5%-го раствора HCI (2h), 37г 10%-го раствора НСІ (2і), 18г 20%-го Пример ЗЬ раствора HCI (2j), т е каждый раз с О.Юмоля со37,Ог сахарината три-(н-бутил)аммония расляной кислоты Во всех случаях были достигнуты творяют при комнатной температуре в 500мл смеидентичные результаты си МТБЭ и метанола в соотношении 80/20 по объему Добавляют последовательно 30,4г АРМ до Пример 2к получения взвеси, а затем в течение 2 минут - 9,5г Природа сильной кислоты 40%-го метанольного раствора HCI (О.Юмоля), Способ примера 2а повторяют с использовапосле чего полученную суспензию перемешивают нием фосфорной кислоты (11,6г 85%-го раствора) в течение часа Образовавшийся твердый продукт вместо соляной, причем добавление фосфорной отделяют фильтрацией, промывают с помощью кислоты проводят в течение 10 минут с послеМТБЭ и сушат в вакууме при 40°С, получая 35,8г дующим 10-минутным перемешиванием до того, (с 75%-ым выходом) соли АРМ и сахарината (1 1), как полученную взвесь фильтруют, промывают и имеющей чистоту более 95% Методом ЯМР на высушивают Взвесь во время перемешивания протонах 1Н не зарегистрировано остатков соли присутствует в смеси постоянно Получают 38,9г три-(н-бутил)аммония или растворителя Содер(0,085моля) белого кристаллического продукта, жание влаги составляет 0,27% который идентифицирован методом 1Н-ЯМР спектроскопии как соль в соотношении 1 1, выход соПример Зс ставляет 85%, чистота - более 98%, содержание При комнатной температуре к 100мл этанола влаги -0,10% последовательно прибавляют 2,35г алитама (7ммолей), 0,65г 40%-го раствора НСІ в метаноле Пример 21 (7ммолей за 2 минуты) и 1,65г SacK (7ммолей) с Концентрация взвеси образованием взвеси Суспензию перемешивают Пример 2е осуществляют частично при нев течение часа, после чего KCI выпадает в осадок, сколько повышенной температуре при содержании а другие компоненты переходят в раствор Маточтвердых веществ в конце реакции около 40% Коный раствор после фильтрации досуха выпариваличества используемых реагентов (в порядке доют на ротационном испарителе, и твердый остаток бавления) были следующими 5 г воды, 1 г 37%-го 23 45335 24 оставляют на ночь для дополнительной сушки в из довольно объемистого в разжиженный В конце печи при 40°С, получая 3,20г (6,21ммоля, выход прибавления соляной кислоты полученную сус88%) твердого вещества, которое идентифициропензию охлаждают до 10°С в течение 10 минут вано методом 1Н-ЯМР спектроскопии как соль путем косвенной теплопередачи с помощью охлаалитама и сахарина в соотношении 1 1 ждающей среды при температуре 0°С и фильтруют Фильтрат в виде кристаллической массы проПример 3d мывают минимальным количеством ледяной воды При комнатной температуре к 50мл этанола и сушат в вакууме при 50°С, получая 39,1 г (с 82%последовательно прибавляют 1,67г алитама ым выходом и содержанием влаги 0,4%) белого (5ммолей), 1,05г АсеК (5ммолей) и 0,48г 40%-го кристаллического продукта, который согласно раствора HCI в метаноле (5ммолей за 2 минуты) с данным 1Н-ЯМР спектроскопии полностью состоит образованием взвеси Суспензию перемешивают из соли АРМ и сахарина в соотношении 1 1 в течение часа, после чего KCI выпадает в осадок, имеющей чистоту более 98% Содержание влаги а другие компоненты переходят в раствор Маточсоставляет 0,05% Продукт дополнительно аналиный раствор после фильтрации полностью выпазируют методом рентгеновской дифракции, однаривают на ротационном испарителе, твердый оско, дифракционная картина не отличается от той, таток оставляют на ночь для дополнительной что была получена известным способом, описансушки в печи при 40°С, получая 2,30г (4,65ммопя, ным в сравнительных примерах 1А и 1В выход 93%) твердого вещества, которое идентифицировано методом 1Н-ЯМР спектроскопии как Пример 4с соль алитама и ацесульфаминовои кислоты в соПример 2п повторяют, но на этот раз добавотношении 1 1 ление 73г 5%-ого водного раствора соляной кислоты осуществляют постепенно в течение Пример 4 (4а - с) фильтрующими свойствами, из которого после Постепенное добавление сильной кислоты описанной выше обработки получают 38,Ог (с Пример 4а 83%-ым выходом) белого продукта, однозначно К 2л воды последовательно добавляют 608г характеризуемого методом ПМР-спектроскопии АРМ и 41 Ог АсеК (по 2моля каждого), поднимают (1Н-ЯМР) как соль АРМ и ацесульфаминовои китемпературу полученной суспензии до 50°С и заслоты в соотношении 1 1 Содержание влаги сотем в течение 30 минут при перемешивании доставляет 0,04%, содержание АРМ и ацесульфамабавляют 370г 20%-го водного раствора соляной та составляет 63 и 35%, соответственно кислоты При этом происходит переход образо(теоретические значения 64 и 36%) Рентгеноввавшейся первоначально взвеси из более объеская дифрактометрия показывает, что исследуемистой в менее объемистую В конце прибавления мый продукт обнаруживает линии дифракции при соляной кислоты полученную суспензию охлажзначениях D, равных 11,8, 6,04 и 5,02, но не при дают до 10°С в течение 10 минут путем косвенной 13,5 и 6,76 теплопередачи с помощью охлаждающей среды при температуре 0°С и фильтруют Фильтрат в Пример 5 (5а - Ь) виде кристаллической массы промывают миниСоотношение исходных материалов мальным количеством ледяной воды и сушат в Пример 5а вакууме при 40°С, получая 820г (с 90%-ым выхоАналогично приему, описанному в примере 2а, дом) белого продукта, который согласно данным в химический стакан, снабженный мешалкой, по1 Н-ЯМР спектроскопии полностью состоит из соли следовательно загружают при комнатной темпеАРМ и ацесульфаминовои кислоты в соотношении ратуре 250мл воды, 15,2г АРМ (0,05моля) и 21,Ог 1 1, имеющей чистоту более 99% Содержание АсеК (О.Юмоль) В течение 2 минут при перемевлаги составляет 0,12% Продукт дополнительно шивании к полученной суспензии добавляют 5г характеризуют методом рентгеновской дифракции 37%-го раствора HCI в воде (0,05моля) Далее как показано на Фиг 1 Данная кристаллическая поступают в соответствии с методикой примера модификация аспартам-ацесульфаминовой ки2а, получая 19,0г белого продукта (с 83%-ым выслой соли является новой и сильно отличается от ходом и с содержанием влаги 0,09%), который модификации, установленной для продукта, полуидентифицируют методом 1Н-ЯМР спектроскопии ченного способом, описанном в сравнительных как соль АРМ и ацесульфаминовои кислоты в сопримерах 1С и 1D (см также Фиг 2) Продукты, отношении 1 1 Избыток АсеК остается в фильтполученные в примерах 2а - I, имеют ту же самую рате кристаллическую модификацию, которая проилПример 5Ь люстрирована на Фиг 1 Рентгеновская дифракЭксперимент осуществляют по той же методитометрия во всех случаях доказывает, что исслеке, но с использованием других количеств исходдуемые продукты имеют линии дифракции при ных материалов, а именно, 30,4г АРМ (О.Юмоля), значениях D, равных 11,8, 6,04 и 5,02, но не при 10,5г АсеК (0,05моля) и Юг 37%-го раствора HCI в 13,5 и 6,76 воде (О.Юмоля), получая 18,Зг (с 80%-ым выходом) соли АРМ и ацесульфаминовои кислоты в Пример 4Ь соотношении 1 1 30,4г АРМ и 21,Or SacNa (О.Юмоля каждого) последовательно добавляют к 200мл воды, подПример 6 нимают температуру полученной суспензии до Способ на основе двух солей 60°С и затем в течение 30 минут при перемеши34,0г АРМхНСІ добавляют при комнатной темвании добавляют 19г 20%-го водного раствора пературе к 200мл воды с получением суспензии соляной кислоты (О.Юмоля) При этом происходит Далее при перемешивании в течение 10 минут переход образовавшегося первоначально шлама добавляют 21,Ог АсеК, осуществляя это 10-ю пор 25 45335 26 циями по 2,1 г каждая, и непрерывно перемешисоединения Рентгеновская дифраісгометрия этого вают еще один час Фильтрация, промывка и сушпродукта давала аналогичную дифракционную ка полученного твердого вещества дает 38,4г (с картину, по отношению к установленной для ве84%-ым выходом) соли АРМ и ацесульфаминовои щества из сравнительного примера 1а Следует кислоты в соотношении 1 1 (1Н-ЯМР)с чистотой отметить, что в сравнительных примерах 1А и 1В, более 98% и содержанием влаги 0,15% поставленных заявителем, не было обнаружено различий в конечном продукте, хотя в заявке ESПример 7 А-8604677 делается предположение об их налиПродукт с избытком АРМ чии Повторяют методику примера 2а, но на этот раз с двукратным количеством аспартама, а Сравнительный пример 1С именно, с 60,8г АРМ, остальные компоненты были Используют методику, аналогичную привевзяты в тех же количествах В этом примере денной в сравнительном примере 1А, однако эксвзвесь присутствовала в течение всего периода перимент осуществляют с применением 16,4г перемешивания После фильтрации и обычной ацесульфаминовои кислоты (Юс-молей) вместо обработки получают 76,Зг твердого вещества, коSacH, получая 46,4г твердого вещества белого торое по данным 1Н-ЯМР-спектроскопии содержит цвета, однозначно характеризуемого методом в два раза больше АРМ, чем ацесульфамата ПМР-спектроскопии 1Н-ЯМР) как соль АРМ и ацесульфаминовои кислоты в соотношении 1 1 с соСравнительные примеры 1А - D держанием влаги 0,89% Содержание АРМ и ацеВ соответствии с ES-A-8604766 сульфамата составляет 63 и 34%, соответственно Повторяют примеры 1 и 2 из заявки ES-A(теоретические значения 64 и 36%) Количество 8604766 (1А и 1В, соответственно), используя укаполученного продукта грубо соответствует Юсзанные в ней в с-молях количества SacH и АРМ, молям вещества, что свидетельствует о почти но с аналогичным применением вместо SacH 100%-ом выходе выделенного соединения Рент(примеры 1С и 1D, соответственно), хотя и не геновская дифраісгометрия этого продукта давала описанной в заявке ES-A-8604766, ацесупьфамидифракционную картину, показанную на Фиг 2 новой кислоты, полученной посредством быстрого Она ясно свидетельствует о наличии другой криоблагораживания суспензии АсеК с HCI в метаносталлической модификации, чем у продуктов, поле сначала'* путем фильтрования образовавшеголученных в примерах 4а и 2а - 2к ся KCI, а затем выпаривания фильтрата на ротационном испарителе Ацесульфаминовую кислоту Сравнительный пример 1D используют вместо SacH (примеры 1С и 1D, соотИспользуют методику, аналогичную привеветственно) денной в сравнительном примере 1В, однако эксперимент осуществляют с применением 8,2г ацеСравнительный пример 1А сульфаминовои кислоты (5с-молей) вместо SacH, В 200мл метанола растворяют 9,15г SacH (беполучая 23,1г твердого вещества белого цвета, молей), куда добавляют 15,2г АРМ (5с-молей), с однозначно характеризуемрго методом ПМРобразованием суспензии, которую необходимо спектроскопии ( Н-ЯМР) как соль АРМ и ацесульнагреть до 45°С (а не до 40 - 41 °С, как описано), и фаминовои кислоты в соотношении 1 1 с содерполучением прозрачного раствора Ротационное жанием влаги 0,76% Содержание АРМ и ацеиспарение при 36 - 37°С в течение 35 минут дает сульфамата составляет 62 и 35%, соответственно 24,Зг белого вещества, которое однозначно под(теоретические значения 64 и 36%) Количество тверждено методом 1Н-ЯМР-спектроскопии как полученного продукта грубо соответствует бесоль АРМ и SacH в соотношении 1 1 с т пл 203°С молям вещества, что свидетельствует о почти Количество полученного продукта грубо соответ100%-ом выходе выделенного соединения Рентствует 5с-молям вещества, что свидетельствует о геновская дифраісгометрия этого продукта давала почти 100%-ом выходе выделенного соединения дифракционную картину, которая сравнима с той, Рентгеновская дифраісгометрия этого продукта что показана на Фиг 2 давала аналогичную дифракционную картину, по отношению к установленной для веществ, наприРезультаты других экспериментов мер, из примеров 1а и 4Ь Для продуктов, полученных в описанных выше Сравнительный пример 1В 18,3г SacH (10с-мопей) растворяют в 450мл метанола при температуре 25°С и затем прибавляют 30,4г АРМ (Юс-молей) с последующей промывкой с помощью 50мл метанола, после чего получают белую взвесь После 15-минутного перемешивания суспензию нагревают до 45°С в течение 6 минут до полного растворения Полученный раствор охлаждают до 26°С в течение 6 минут и выпаривают на ротационном испарителе при 36°С в течение 40 минут, получая 38,6г твердого вещества белого цвета, однозначно характеризуемого методом-ПМР-спектроскопии (1Н-ЯМР) как соль АРМ и SacH в соотношении 11 с т пл 203°С Количество полученного продукта грубо соответствует Юс-молям вещества, что свидетельствует о почти 100%-ом выходе выделенного рабочих и сравнительных примерах, были определены а) термическая стабильность при 70°С и/или при 120°С и б) скорость растворения Те же опыты были поставлены и для веществ взятых для сравнения В отношении показателей термостабильности веществ, содержащих аспартам (АРМ), обращено внимание на увеличение разложения дикетопиперазина (ДКП) в% вес , по отношению к сухому продукту Результаты суммированы в Таблице 1 Кроме того, было установлено, что соли, включенные в таблицу, являются негигроскопичными Приведенные данные ясно свидетельствуют о том, что продукты, полученные способом, заявленным в настоящем изобретении, а также новая кристаллическая модификация соли аспартама и ацесульфаминовои кислоты обладают отличными свойствами Таблица 1 Раб пример/сравнительный пример или эталонное вещество Пример 1а (APM-Sac) Пример 1Ь (АРМ-Сус) Пример 2а (АРМ-Асе) Пример 4а (АРМ-Асе) Пример 4с (АРМ-Асе) Сравн прим 1А (APM-Sac) Сравн прим 1В (APMSac) Сравн прим 1С (АРМ- Асе) Сравн прим 1D (АРМ-АСе) АРМ гранулят АРМ порошок (эталон) АсеН (эталон) SacH (эталон) Содержание влаги %вес Сод ДКП %вес Увеличение сод ДКП%вес 70ч, 70°С Увеличение сод ДКП % вес 1ч, 120°С Скорость растворения (мин) 0,03 0,01 0 0 1 0,16 0,18 * 0,14i) * 0,11 0,01 0 0 1 0,12 0,01 * 0 м) 1 0,04 0,01 0 0 м) 1 * 0,53 0 =0 * * 0,21 0 =0 * 0,76 0,35 1,27 мі) 2,04 iv) * 0,89 0,32, 0,52 їм) 2,18 iv) * 2,30 2,60 0,18 0,04 0,75 0,20 2,09 2,34 4**) 2-3 * * * разложение v) * * * * стабильный * Примечания ктаблице * не определено, і) обесцвечивание до бледно-желтого цвета, незначительное разложение цикламатного компонента, м) полностью стабильный продукт белого цвета, ш) бледно-желтый, отмечено некоторое разложение Ace-компонента методом ВЭЖХ, iv) желтое/желто-коричневое окрашивание с некоторым разложением Асе-компонента, v) желто-оранжевое окрашивание, сильное разложение с запахом сероводорода, **) фракция с размером частиц менее 200мкм (NB фракция с размером частиц 200 - 700мкм 7 минут) Объяснения к рисункам Фиг 1 Картина рентгеновской дифракции новой кристаллической модификации соли аспартама и ацесульфаминовой кислоты Получена для продукта из примера 4а Методика описана в п "е" введения в экспериментальную часть Фиг 2 Картина рентгеновской дифракции кристаллической модификации соли аспартама и ацесульфаминовой кислоты для продукта, как бы полученного способом, описанном в ES-A-8604766 Получена для продукта из сравнительного примера 1С Методика описана в п "е" введения в экспериментальную часть 29 45335 D-величина (A) 11.8і В.04 2 тата (гоадуеы) 5-02 Фиг. 1 D-веяичина (А) 2 тета (фадусы) Фиг. 2 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 ЗО