Спосіб одержання 4,7-дигідро-5,7-діарил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбальдегідів

Спосіб одержання 4,7-дигідро-5,7діарил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6карбальдегідів шляхом формілування 4,7-дигідро5,7-діарил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідинів диметилформамідом у присутності оксихлориду фосфору при температурі 95-100°С, який відрізняється тим, що перед розкладом на льоду комплексу гетероциклічного аміду з РОСl3 до реакційної суміші додають шестикратний відносно оксихлориду фосфору надлишок хлориду амонію. (19) (21) u200908522 (22) 13.08.2009 (24) 10.02.2010 (46) 10.02.2010, Бюл.№ 3, 2010 р. (72) ЛІПСОН ВІКТОРІЯ ВІКТОРІВНА, СВІТЛИЧНА НАТАЛІЯ ВОЛОДИМИРІВНА (73) ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ ІМ. В.Я. ДАНИЛЕВСЬКОГО АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ" 3 47529 R2 R2 O N R N N + H N H R1 N + POCl3 N R Де R=Н, СН3, С(СН3)2, SCH3; R1=С6Н5, С6Н4-4СН3, С6Н4-4-ОСН3, С6Н4-4-Сl, C6H4-4-F; R2= С6Н5, С6H4-4-СН3, С6H4-4-ОСН3, С6H4-4-Сl, С6H4-3-Сl, C6H4-4-F, С6Н3-2,4-(ОСН3)2 Хімічну будову синтезованих сполук доведено спектральними методами (мас-спектрометрією, ЯМР 1Н, ІЧ). Приклад 1. 4,7-Дигідро-5,7дифеніл[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6карбальдегід. До розчину 0.82г (3моль) 4,7дигідро-5,7-дифеніл-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пірамідину у 3мл диметилформаміду при температурі 510°С додають 0.32мл (3.5моль) РОСl3. Реакційну суміш поступово нагрівають і витримують на киплячій водяній бані 3год. По завершенню цього часу до реакційної маси додають 1.12г (21моль) NH4Cl, виливають на лід і відфільтровують аморфний осад, який кип'ятять у 10мл 2-пропанолу 5хв. і відфільтровують 0.66г (73%) цільового альдегіду у вигляді нерозчинного у 2-пропанолі білого осаду з т. пл. > 300°С. C18H14N4O. Визначено С %: 71.5; Н,%: 4.6; N, % 18.5. Розраховано С, %: 71.5; Н, %: 4.6; N, %: 18.5. Мас-спектр, m/z (I, %): 302 (62), 274 (26), 247 (24), 232 (34), 225 (100), 207 (34), 189 (17), 129 (13), 77 (32). ІЧ спектр (в КВr), см-1: 34162736, 1646. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300МГц), d, м.ч: 11.5 (1Н, с, NH), 9.06 (1Н, с, СН), 7.75 (1Н, с, СН), 6.35 (1Н, с, СН) 7.6-7.3 (10Н, м., Ph). Приклад 2. 4,7-Дигідро-5(4-хлорфеніл)-7феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбальдегід. Одержують способом, описаним у п.1. Вихід 68%, т. пл. 275-278°С. C18H13N4OCl. Визначено С %: 64.0; Н, %: 4.0; N, % 16.5. Розраховано С, %: 64.2; Н, %: 3.9; N, %: 16.6. Мас-спектр, m/z (I,%): 338 (8), 336 (27), 310 (5), 308 (20), 282 (10), 280 (24), 268 (8), 266 (27), 261 (45), 259 (100), 243(12) 241 (33), 233 (14), 231 (45), 189 (16). ІЧ спектр (в КВr), см-1: 3404-2500, 1652. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300МГц), d, м.ч: 11.5 (1Н, с, NH), 9.06 (1H, с, СН), 7.74 (1H, с, СН), 7.7-7.6 (4Н, д.д., J=8.2 Гц, Ar-H), 7.3 (5H, м.,Ph), 6.35 (1H, с, СН). Приклад 3. 4,7-Дигідро-5(4-метоксифеніл)-7феніл[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6-карбальдегід. Одержують способом, описаним у п. 1. Вихід 77%, т. пл. 244-247°С. C19H15N4O2. Визначено С %: 69.0; Н, %: 4.5; N, % 17.0. Розраховано С, %: 68.9; Н, %: 4.5; N, %: 16.9. ІЧ спектр (в КВr), см-1: 34642800, 1632. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300МГц), d, м.ч: 11.39 (1Н, с, NH), 9.12 (1Н, с, СН), 7.74 (1Н, с, СН), 7.6-7.1 (4Н, д.д., J=8.2Гц, Ar-H), 7.3 (5Н, м, Ph), 6.34 (1Н, с, СН), 3.83 (3Н, с, ОСН3). Приклад 4. 4,7-Дигідро-5-феніл-7-(4хлорфеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-а]-піримідин-6карбальдегід. Одержують способом, описаним у п. 1. Вихід 64%, т. пл. 280-283°С. C18H13N4OCl. Визначено С %: 64.1; Н, %: 4.0; N, % 16.7. Розрахо R2 N OPOCl 2 N N 4 N H R1 NH4Cl, H2O N R N N O H N H R1 вано С, %: 64.2; Н, %: 3.9; N, %: 16.6. Мас-спектр, m/z (I, %): 338 (10), 336 (30), 310 (8), 308 (24), 282 (12), 280 (36), 268 (10), 266 (37), 261 (49), 259 (100), 243(10) 241 (30), 233 (12), 231 (42), 189 (14). ІЧ спектр (в КВr), см-1: 3420-2680, 1644. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300МГц), d, м.ч: 11.6 (1H, с, NH), 9.05 (1Н, с, СН), 7.76 (1Н, с, СН), 7.6-7.3 (9Н, м., Аr-Н), 6.36 (1H, с, СН). Таким чином, запропонований спосіб одержання 5,7-діарил-4,7-дигід-ро[1,2,4]триазоло[1,5а]піримідин-6-карбальдегідів дозволяє синтезувати цільові сполуки в умовах, які забезпечують однонаправленість перебігу реакції, усувають причини утворення побічних продуктів та призводять до суттєвого підвищення виходу альдегідів. Використана література 1. Пат. 2002/068744 US, МПК А61К 31/519, А61Р 35/00, C07D 487/04. Substituted triazolopyrimidines as anticancer agents [Електронний ресурс] / M.R. Schmitt, D.R. Kirsch, J.E. Harris [et al.] (US); заявник American Home Prod. (US). №20010895975; заявл. 29.06.01; опубл. 06.06.02. Режим доступу : www.ep.esp@cenet.com. 2. Пат. 2413802 СА, МПК А61К 31/519, А61Р 35/00, C07D 487/04. Substituted-triazolopyrimidines as anticancer agents [Електронний ресурс] / G. Albert (DE), J.E. Harris (US), D.R. Kirsch (US) [et al.]; заявник Wyeth Co (US). - №20012413802; заявл. 28.06.01; опубл. 10.01.02. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 3. Пат. 2005090508 US, МПК А61К 31/519, A61P 35/00, C07D 487/04. 6[(Substituted)phenyl]triazolopyrimidines as anticancer agents [Електронний ресурс] / Zhang Nan, AyralKaloustian Semiramis, Nguyen Thai [et al.] (US); заявник Wyeth Co (US). - №20040950543; заявл. 24.09.04; опубл. 28.04.05. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 4. Синтез нитропроизводных азоло[1,5а]пиримидина и их противовирусное действие [Текст] / Т.Л. Пиличева, В.Л. Русинов, Л.Е. Егорова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1990. - Т. 24, №1. - С. 41-42. 5. Пат. 2005058900 WO, МПК C07D 487/04, А61К 31/519. 6-(2,4,6-Trifluorophenyl)triazolopyrimidines, methods for the production thereof, use thereof for controlling harmful fungi, and substances containing the same. [Електронний ресурс] / І.В.J. Tormo, С. Blettner, B. Mueller [et al.] (DE); заявник Basf AG (DE). - №WO2004EP13063 ; заявл. 18.11.04; опубл. 30.06.05. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 6. Ram, V.J. Chemotherapeutic agents: part XIII. Synthesis of 2-pyridyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines as antimicrobial agent [Текст] / V.J. Ram, D.S. 5 47529Kushwaha, L. Mishra // Indian J. Chem. - 1989. - Vol. 28B, №3. - P. 242-246. 7. Пат. 02088125 WO, МПК A01N 43/90, C07C 271/15, C07D 487/04. Triazolopyrimidines [Електронний ресурс] / О. Gebauer, J.N. Greul, U. Heinemann [et al.] (DE); заявник Bayer AG (DE). №WO2002EP04187; заявл. 16.04.02; опубл. 07.11.02. Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 8. Пат. 2447623 СА, МПК A01N 25/00, А01Р 1/00, C07D 487/04. Use of triazolopyrimidine derivatives as microbicides in the protection of materials [Електронний ресурс] / M. Kugler, D. Kuhnt, T. Jatsch [et al.] (DE); заявник Bayer AG (DE). - №20022447623; заявл. 06.05.02; опубл. 28.11.02. Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 9. Пат. 0544166 ЕР, МПК А61КЗ 1/545, А61К 31/546, А61Р 31/04, C07D 501/00, C07D 501/20. Cephalosporin derivatives [Електронний ресурс] / P. Angehrn, A. Furlenmeier, P.Hebeisen [et al.] (CH); заявник Hoffmann-La Roche (CH). - №19920119508; заявл. 14.11.92; опубл. 02.06.93. - Режим доступу: www.espacenet.com. 10. Синтез и исследование сердечнососудистой активности производных 6-нитро-7оксо-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидина [Текст] / В.Л. Русинов, A.Ю. Петров, Т.Л. Пиличева [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1986. - Т. 20, №2. - С. 178-182. 11. Dialkyl bicyclic heterocycles with a bridgehead nitrogen as purine analogs possessing significant cardiac inotropic activity [Текст] / Т. Okabe, В. Bhooshan, Т. Novinson [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1983. - Vol. 20. - P. 735-751. 12. Studies on cardiovascular agents. 6. Synthesis and coronary vasodilating and antihypertensive activities of 1,2,4-triazolo[1.5 Комп’ютерна верстка М. Ломалова 6 a]pyrimidines fused to heterocyclic systems [Текст] / Y. Sato, Y. Shimoji, H. Fujita [et al.] // J. Med. Chem. 1980. - Vol. 23. - P. 927-937. 13. Fischer, G. 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidines [Текст] / G.Fischer // Advanc. Heterocycl. Chem. 1993. - Vol. 57. - P. 81-183. 14. Пат. 14635 UA, МПК C07D 487/02; A61K 31/01. N-[5-(4-Метилфеніл)-7-феніл-4,7-дигідро1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл]сукцинамінова кислота, що проявляє анальгетичну активність [Текст] / В.В. Натаров, B.В. Ліпсон, Н.І. Горбенко [та ін.] (UA); заявник Український науководослідний інститут фармакотерапії ендокринних захворювань (UA). - №95041724; заявл. 17.04.95; опубл. 25.04.97, Бюл. №2. - 3с. 15. Пат. 68302, Україна, МПК C07D 487/04, А61K 31/1, А61K 31/33 2-Метил-тіо-7(4-хлорфеніл)4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин5-он, що проявляє протизапальну та анальгетичну активність [Текст] / В.В. Ліпсон, В.В. Бородіна, Т.С Божко [та ін.] (UA); заявник і патентовласник Інститут проблем ендокринної патології (UA). №20031210953; заявл. 03.12.03; опубл. 15.07.2004, Бюл. №7. - 4с. 16. Пат. 9617610 WO, МПК А61K31/505. Use of xanthine oxidase inhibitors as anti-ischemic agent [Електронний ресурс] / S. Singh, A.E. Lewis (GB); заявник British Technology Group Ltd UK (GB). №94/24842; заявл. 09.12.94; опубл. 13.06.96. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 17. Chemical transformations of partially hydrogenated pyrimidine systems [Текст] / V. Lipson, S. Desenko, O. Zhikol [et al.] // International conf. Chemistry of nitrogen containing heterocycles CNH2003: abstracts, Kharkiv, Ukraine, September 30 October 3, 2003. - Kharkiv, 2003. - P. 20. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601