Фармацевтична композиція з гіпотензивною дією

1. Фармацевтична композиція з гіпотензивною дією, що містить індапамід у сполученні з інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту та допоміжні формоутворюючі речовини, яка відрізняється тим, що містить лізиноприл як інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту і додатково - бісопролол при наступному вмісті компонентів на одну дозовану форму (мг): U 1 3 тезу простагландіну ЕГ, який має судиннорозширюючу і гіпотензивну дію. Препарат проявляє помірний діуретичний та салуретичний ефект. Проте поряд з позитивними властивостями індапамід має досить широкий перелік побічних ефектів: вертиго, парестезії, головний біль, втомлюваність, слабкість, болі у м'язах, нудота, сухість у роті, алергічні дерматологічні реакції тощо. Внаслідок вузько орієнтованого механізму дії індапамід не може застосовуватися як засіб монотерапії АГ. Відомий також комбінований гіпотензивний препарат ноліпрел [2], вибраний за прототип та препарат порівняння заявленого засобу. Ноліпрел містить комбінацію індапаміду та периндоприлу, який є інгібітором антигіпотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Периндоприл має виражену гіпотензивну дію, викликає периферічну вазодилатацію, знижує частоту серцевих скорочень (ЧСС), відновлює еластичність артеріальної стінки тощо. Терапевтична дія ноліпрелу обумовлена властивостями кожного компонента (індапаміну та периндоприлу). Ноліпрел має виражену антигіпертензивну дію, знижує систолічний та діастолічний артеріальний тиск (AT). До побічних ефектів ноліпрелу найчастіше відносяться запір, сухість у роті, нудота, анорексія, біль у епігастральній області, порушення смакових відчуттів, сухий кашель, рідше - головний біль, парестезія, астенія, порушення настрою і сну, порушення лабораторних показників, виникнення алергічних реакцій тощо. Препарат протипоказаний при тяжких порушеннях функції нирок та печінки. Обмеженість терапевтичної дії ноліпрелу не дозволяє рекомендувати його як монозасіб при лікуванні АГ. Завдання корисної моделі полягає у створенні нової гіпотензивної фармацевтичної композиції, в якій завдяки введенню в якості інгібітора АПФ лізиноприлу та додатковому вмісті бісопрололу при заданому співвідношенні всіх компонентів, досягається оптимальна низькодозова комбінація активних речовин з різною спрямованістю дії, що здійснює комплексний вплив на основні ланки патогенезу гіпертонічної хвороби і дозволяє рекомендувати заявлений засіб як ефективний монозасіб при терапії АГ, який відрізняється низькою токсичністю, відсутністю виражених алергічних реакцій та є нешкідливим при тривалому застосуванні. Поставлене завдання вирішується таким чином, що фармацевтична композиція з гіпотензивною дією, що містить індапамід у сполученні з інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту та допоміжні формоутворюючі речовини, у відповідності з корисною моделлю містить лізиноприл в якості інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту і додатково - бісопролол при наступному вмісті компонентів на одну дозовану форму (мг): бісопролол 4,5-5,5 лізиноприл 4,5-5,5 індапамід 2,25-2,75 допоміжні формоутворюючі речовини решта. 47531 4 Згідно з корисною моделлю заявлена фармацевтична композиція може бути виконана у будьякій прийнятній твердій дозованій формі для перорального застосування. Корисною моделлю передбачено, що формоутворюючі речовини заявленої композиції вибрані з переліку: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крохмаль картопляний, кальцію стеарат або інші фармацевтично прийнятні речовини. Якісний і кількісний склад компонентів заявленої фармацевтичної композиції визначений експериментальним шляхом. Згідно з корисною моделлю в якості інгібітора АПФ до складу композиції введено лізиноприл [3], який блокує утворення ангіотензину II, має судинозвужуючу дію, знижує артеріальний систолічний та діастолічний тиск, опір ниркових судин і поліпшує кровообіг у нирках. Лізиноприл показаний при АГ, хронічній серцевій недостатності, гострому інфаркті міокарду, початковій стадії нефропатії у хворих з цукровим діабетом II типу. Доза лізиноприлу, як окремого засобу, так і у складі комбінованих засобів звичайно коливається від 5,0 до 20,0мг на один прийом. Проте, незважаючи на позитивні терапевтичні властивості, лізиноприл має широкий перелік дозозалежних побічних ефектів з боку серцевосудинної, кровоутворюючої, лімфатичної, сечостатевої, дихальної систем та шлунково-кишкового тракту. Препарат може викликати шкірні, алергічні та імунопатологічні реакції. Вибір лізиноприлу в якості компонента заявленої фармацевтичної композиції обумовлений його здатністю у новій сукупності компонентів підсилювати їх гіпотензивну дію, проявляти виражений антигіпертензивний ефект у мінімальній дозі, сприяти неочевидному зниженню токсичності та побічної дії заявленого засобу в цілому. У відповідності з корисною моделлю до складу заявленої композиції введено також бісопролол [4] - антигіпертензивний, антиангінальний та антиаритмічний засіб. Бісопролол є селективним βадреноблокатором. Він блокує дію катехоламінов на β1-адренорецептори серця. Практично не впливає на β2-адренорецептори бронхів і периферійних судин. Знижує ЧСС та серцевий викид. Практично не впливає на ліпідний склад сироватки крові та вуглеводний обмін. У свою чергу бісопролол має ряд побічних ефектів: підвищена втомлюваність, припливи крові до обличчя, головний біль, порушення сну, депресія, галюцинації, барикардія, м'язова слабкість, судоми, шкірне свербіння тощо. Проте авторами дослідним шляхом доведено, що при поєднанні у заявленій композиції трьох компонентів (бісопролол, лізиноприл, індапамід) з притаманною кожному з них побічною дією спостерігається неочевидна взаємна нейтралізація такої дії, зниження токсичності та мінімізація алергічних проявів. Згідно з корисною моделлю бісопролол та лізиноприл використовують у дозі [4,5-5,5]мг на одну дозовану форму. Переважно 5,0мг. Зменшення вмісту цих компонентів від 4,5мг на прийом призводить до зниження фармакологічної дії, а збіль 5 шення дози понад 5,5мг може призвести до посилення сумарної побічної дії та є нераціональним з економічних міркувань. Заявлений засіб містить індапамід у кількості [2,25-2,75]мг на дозовану форму. Переважно 2,5мг. Така добова доза є необхідною і достатньою для досягнення вираженого і пролонгованого гіпотензивного та слабкого діуретичного ефектів засобу. Окремі компоненти заявленої композиції відомі і дозволені до використання у фармації та медицині. Проте заявлене сполучення вибраних компонентів з відповідним кількісним вмістом в одній лікарській формі є новим, не відомим з джерел інформації. Заявлена фармацевтична композиція трьох антигіпертензивних засобів є раціональною і дозволяє підвищити ефективність лікування за рахунок використання різних механізмів дії, дозволяє досягти потенціювання дії компонентів, збільшення тривалості дії засобу та зниження частоти побічних ефектів і токсичності як за рахунок неочевидної взаємодії, так і в результаті використання кожного з компонентів у низьких дозах. Доклінічні дослідження заявленого засобу довели, що він є малотоксичним препаратом, в умовах гострого і хронічного досліду не викликає патоморфологічних змін у внутрішніх органах дослідних тварин, не має місцевої подразнюючої та алергізуючої дії, проявляє виражену антигіпертензивну, протиаритмічну та помірну діуретичну активність і може безпечно застосовуватися протягом тривалого часу. Заявлений засіб може бути виконаний у будьякій твердій дозованій формі для перорального застосування з фіксованим вмістом ефективних добових доз діючих компонентів. Це забезпечує зручність вживання лікувального засобу, запобігає передозуванню, дозволяє здійснювати монотерапію АГ. Вибір допоміжних формоутворюючих речовин здійснюють, виходячи з умов їх фармацевтичної придатності, безпечності, відсутності взаємодії між собою та з діючими речовинами, здатності сприяти підвищенню біодоступності засобу, забезпечення очікуваних фізико-хімічних та органолептичних властивостей лікарської форми, її стабільності та терміну зберігання. Заявлений засіб у твердій лікарській формі для перорального застосування (таблетки, капсули тощо) може бути одержаний за стандартними технологіями у відповідності з вимогами ДФУ. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. Для одержання заявленого засобу у формі таблеток відважили діючі речовини: по 5г бісопрололу у формі бісопрололу фумарату і лізиноприлу у формі лізиноприлу дигідрату та 2,5г індапаміду. Додали допоміжні речовини: 14,0мг целюлози мікрокристалічної, 84,1г лактози моногідрату (67,3г М80, 16,8г - М200), 28г крохмалю картопляного та 1,4г кальцію стеарату. Збільшення маси компонентів на технологічні втрати не наведено. З ретельно перемішаної таблеткової маси методом прямого 47531 6 пресування на таблетковому пресі одержали 1000 таблеток масою 140мг наступного складу (мг): бісопролол 5,0 лізониприл 5,0 індапамід 2,5 целюлоза мікрокристалічна 14,0 лактози моногідрат 84,1 крохмаль картопляний 28,0 кальцію стеарату 1,4. Одержані таблетки за своїми фізико-хімічними та ергономічними властивостями відповідають вимогам ДФУ. Приклад 2. Гостру токсичність заявленої фармацевтичної композиції при одноразовому внутрішньошлунковому введенні вивчали на двох видах статевозрілих тварин - білих мишах масою 23-37г та білих щурах масою 200-340г. У дослідах використовували порошкоподібний склад всіх компонентів таблетки заявленого засобу у вигляді 20-40% завису на 3% свіжоприготованому крохмальному слизу. Одержаний слиз через зонд вводили до шлунку мишей у зростаючих дозах від максимально переносимої до абсолютно смертельної. За показником загибелі мишей визначали максимально переносиму, середньосмертельну (ДЛ5о) та абсолютно смертельну (ДЛ100) дозу. Вивчення гострої токсичності заявленої композиції на щурах при внутрішньошлунковому введенні проводили за експресним методом І.В.Саноцького [5], який дозволяє провести дослідження на обмеженій кількості тварин. При цьому кожна зі зростаючих доз засобу вводиться одному щуру одноразово внутрішньошлунково. За ДЛ50 приймається найменша доза, що викликає загибель тварин. Великі дози, які перевищували максимальний об'єм рідини для внутрішньошлункового введення мишам (0,5мл) та щурам (5мл), вводили дрібно з інтервалом 1год. Дані досліду наведенні у таблиці 1. Таблиця 1 Дослідження гострої токсичності заявленого засобу Умови досліду Миші Щури Токсикометричні параметри Термін заМаксимальноДЛ50, ДЛ100, гибелі тварин переносима доза, г/кг г/кг г/кг 7 11,3 20 1-72 години Термін заМаксимальноДЛ50, ДЛ100, гибелі твапереносима доза, г/кг г/кг г/кг рин 20 6,0 У відповідності з ДЛ50 заявлений засіб відноситься до V класу токсичності (ДЛ50 в інтервалі 5,015,0г/кг), тобто до практично нетоксичних речовин, згідно класифікації Сидорова К.К. [6]. Дослід свідчить про наявність у тварин видової чутливості до заявленого засобу (миші>щури), що є підставою для безпечної екстраполяції одержаних даних на більш високоорганізованих тварин і на людину. 7 47531 Проведені додаткові дослідження довели, що заявлена композиція при одноразовому введені у токсичних дозах не має пошкоджуючого впливу на внутрішні органи дослідних тварин, про що свідчить відсутність виражених змін з боку їх вагових коефіцієнтів. Проведено також вивчення хронічної токсичності заявленого засобу у дослідах на 20 щурах протягом 6 місяців. Визначено, що тривале щоденне введення заявленого засобу у дозі 8мг/кг не викликає загибелі щурів, не порушує їх зовнішній вигляд, трофіку, потяг до їжі та питва, стан внутрішніх органів, С-вітамінний баланс, функціональну активність печінки і нирок, клітинний склад крові і має загальнозаспокійливу дію, на порушуючи емоційно-поведінкові реакції тварин. Безпечність заявленої композиції у хронічному досліді об'єктивно доведена на основі аналізу як функціональних показників, так і морфологічних даних. Таким чином, експериментально доведено низьку токсичність заявленого засобу, як при короткому, так і при тривалому застосуванні, в той час, як кожен з активних компонентів, що входить до складу заявленого засобу, має широкий спектр побічних ефектів. Приклад 3. Специфічну антигіпертензивну дію заявленого засобу у терапевтичній дозі 8мг/кг у вигляді 0,1% завису у 3% крохмальному слизу вивчали на 98 білих щурах лінії WAG масою 200-350г. В якості препарату порівняння було обрано гіпотензивний засіб ноліпрел-аргінін форте у дозі 0,375мг/кг. Модельну гіпертензію викликали внутрішньочеревним введенням мезатону. Дослідних тварин було поділено на групи: контроль та дві групи тварин, які до введення мезатону одержали відповідно заявлений засіб та препарат порівняння. Артеріальний тиск (AT) вимірювали шляхом реєстрації вихідного пульсу на хвостовій артерії щурів у момент перетискання судин та у момент відновлення кровотоку, що відповідає рівню систолічного артеріального тиску. Результати досліду наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Вивчення антигіпертензивної дії заявленого засобу у порівнянні з контролем та референс-препаратом Група Контроль Ноліпрел Заявлений засіб Артеріальний тиск, мм.рт.ст. Після введення Вихідний фон мезатону 112,50±2,73 154Д7±3,76* , 110,83±4,92 129,16±8,01* ** , 109,17±7,36 135,00±8,94* ** Примітки: * - Р≤0,05 достовірно у порівнянні з вихідним фоном. ** - Р≤0,05 достовірно у порівнянні з контролем. Введення мезатону тваринам контрольної групи викликало статистично достовірне збільшення AT у порівнянні з вихідним фоном на 37%. 8 У тварин, які попередньо одержали заявлений засіб або препарат порівняння, введення мезатону викликало достовірне зростання ATна 17-23% у порівнянні з вихідним фоном. Дані досліду свідчать, що заявлений засіб має достовірну виражену антигіпертензивну дію на рівні препарату порівняння. Приклад 4. Специфічну антиаритмічну дію заявленого засобу вивчали на моделі адреналінової аритмії, яку викликали шляхом внутрішньочеревного введення щурам 0,18% розчину адреналіну гідротартрату у дозі 0,02мг/кг з реєстрацією ЕКГ у II стандартному відведенні [7] через кожні 15 секунд протягом двох хвилин. Після визначення наявності вихідної аритмії через годину на тій же тварині адреналінову аритмію відтворювали вже на фоні введення заявленої композиції (засобу), антиаритмічну дію якої оцінювали за попередженням розвитку аритмії на ЕКГ у порівнянні з референс-препаратами ноліпрелом та метопрололом. Дані досліду наведені у таблиці 3. Таблиця 3 Вивчення антиаритмічної дії заявленого засобу на моделі адреналінової аритмії Умови досліду Адреналін Метопролол Ноліпрел Заявлений засіб Наявність порушень серцевого ритму, % Вихідний 20 40 60 фон секунд секунд секунд 0 66 100 17 0 17 33 0 0 17 17 0 0 17 33 0 Аналіз даних ЕКГ свідчить, що при введенні адреналіну виникають паталогічні явища у вигляді мигтіння передсердь та політопної екстрасистолії. Кількість аритмічних циклів визначається у відсотках. Ці явища поступово нарощуються і досягають максимуму (100%) на 40 секунді, після чого їх кількість зменшується. При введенні метопрололу аритмічні цикли поступово нарощуються до 40 секунд до 33%, а до 60 секунд ритм повністю нормалізується. Аналогічна картина спостерігається при введенні заявленого засобу При попередньому введенні ноліпрелу відмічаються поодинокі явища порушень ритму на 20 і 40 секундах, а до 60 секунд ритм повністю нормалізується. Таким чином, заявлений засіб має виражену антиаритмічну дію, аналогічну дії метопрололу, та дещо поступається за ефектом ноліпрелу. Приклад 5. Специфічну діуретичну дію заявленого засобу оцінювали на моделі хлорид-натрієвого діурезу (0,9% розчин натрію хлориду внутрішньошлунково 5мл/100,0г маси щура) у порівнянні з ефектом ноліпрелу. Дані досліду наведенні у таблиці 4. 9 47531 Таблиця 4 Вивчення діуретичної дії заявленого засобу за показниками добового діурезу у порівнянні з контролем та референс-препаратом Показники Добовий рез, мл рН Контроль Групи тварин Заявлений засіб діу9,50±1,00 6,26±0,35 , 12,3±2,1* ** 6,1±0,52** Ноліпрел 8,2±0,83 6,8±0,18 Питома вага, г/л 1,019±0,004 1,019±0,003 1,023±0,06 Креатинін, ммоль/доб. 6,65±0,52 7,04±0,52** 5,56±0,32* Сечовина, ммоль/л 352,43±50,35 397,6±18,57 386,82±17,42 Білок, г/л 0,21±0,08 0,23±0,03 0,23±0,05 10 Вихідні данні 10-й Заявледень ний засіб, 15-й 8мг/кг день 30-й день Вихідні данні 10-й Заявледень ний засіб, 15-й 80мг/кг день 30-й день 545,3±68,4 38,0±0,9 37,8±0,4** 574,2±69,8 38,4±0,5 36,7±0,3*'** 575,0±73,6 39,1±0,5* 36,9±0,4* 585,0±72,4 39,1±0,6* 37,1±0,3* 510,8±24,1 38,8±0,2 37,8±0,3** 501,6±24,0 38,7±0,8 38,1±0,3 520±32,1 39,0±0,4 37,1±0,5* 530±30,3 38,7±0,5 37,2±0,4* Примітки: * - Р≤0,05 з вихідними даними. ** - Р≤0,05 з контролем. Примітки: * - Р≤0,05 у порівнянні з контролем. ** - Р≤0,05 у порівнянні з введенням ноліпрелу. Одержані дані дозволяють вважати, що заявлений засіб проявляє діуретичну дію, не порушуючи процесів утворення сечі та видільної функції нирок. У порівнянні з ноліпрелом сечогінна дія заявленого засобу більш виражена. Приклад 6. Можливу алергізуючу дію заявленого засобу вивчали стандартним шляхом, використовуючи комбінований (пероральний і нашкірний) спосіб сенсибілізації дослідних тварин. Досліди проведені на 18 мурчаках масою 610700г. Тварини дослідних груп одержували заявлений засіб у формі завису у 3% крохмальному слизу у дозі відповідно 8мг/кг та 80мг/кг (у 10 разів більше за терапевтичну дозу). Контрольні тварини одержували 3% крохмальний слиз. За критерій прийняті показники загального стану тварин. Дослід тривав 30 днів. Паралельно проводили нашкірну сенсибілізацію шляхом втирання заявленого засобу у вистрижену ділянку шкіри на лівому боці тварин. Критерієм сенсибілізації слугували шкірні прояви, що оцінювалися за бальною шкалою від 0 (немає реакції) до 5 (еритема, інфільтрація, виразки). Дані досліду наведені у таблицях 5,6. Таблиця 5 Визначення можливої алергізуючої дії заявленого засобу Групи тварин Вихідні данні 10-й Контроль- день на група 15-й день 30-й день Показники загального стану тварин Температура Температура у прямій шкіри, °С Маса, г кишці, °С 508,3±40,2 38,0±0,6 36,9±0,6 530,8±28,5 38,7±0,4 37,8±0,4* 540,8±15,6 39,3±0,3* 37,3±0,04* 545,0±16,7 38,3±0,6 36,7±0,7 Таблиця 6 Визначення можливої алергізуючої дії заявленого засобу за оцінкою шкірних проб Термін тестування 10-й день 15-й день 30-й день Метод тестування Внутрішньошкірний Внутрішньошкірний Внутрішньошкірний Групи тварин Заявлений Заявлений Контроль засіб, засіб, 8мг/кг 80мг/кг А Б А Б А Б 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Примітки: А - кількість тварин з позитивною реакцією. Б - інтенсивність реакції у балах. Аналіз одержаних даних свідчить про відсутність алергічних реакцій при застосуванні заявленого засобу протягом 30 днів як у терапевтичній дозі, так і при передозуванні у 10 разів. Важливо відмітити, що кожен з активних компонентів (бісопролол, лізиноприл, індапамід), що входить до складу заявленого засобу, у переліку побічних ефектів має алергічну дію, в той час, як заявлена композиція у дослідах на тваринах не викликає алергічних реакцій. Таким чином, заявлено нову фармацевтичну композицію з гіпотензивною дією, що містить оптимальне сполучення трьох компонентів з антигіпертензивною, антиаритмічною та діуретичною дією і може бути рекомендований як засіб монотерапії при лікуванні АГ. Доклінічними дослідженнями доведено, що ефективна терапевтична дія нового засобу сполучається з низькою токсичністю у гострому і хронічному досліді, а також відсутністю місцевоподразнюючої та алергізуючої дії. Заявлена фармацевтична композиція придатна до безпечного тривалого застосування і може бути одержана на хіміко-фармацевтичному підп 11 47531 риємстві за типовою технологією з використанням стандартного обладнання. Джерела інформації: 1. Компендиум. Лекарственные препараты 2008. В двух томах. Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - Киев: «Морион», 2008. Т.І, С.Л548-Л-549. 2. Компендиум. Лекарственные препараты 2007. В двух томах. Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. -Киев: «Морион», 2007. Т.І, С.Л1003-Л-1005,Т.ІІ,С.С-192. 3. Компендиум. Лекарственные препараты 2008. В двух томах. Под ред. В.Н.Коваленко, Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко 12 А.П.Викторова. - Киев: «Морион», 2008. Т.І, С.Л791-792,Т.ІІ,С.С-138. 4. Компендиум. Лекарственные препараты 2008. В двух томах. Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - Киев: «Морион», 2008. Т.І, С.Л198-Л-203,Т.ІІ,С.С-29. 5. Саноцкий И.В. Токсикометрия. Москва, 1980, - С.56-57 6. Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ - М.: Медицина, 1973. - Вып. 3. - 47с. 7. Мурашко В.В., Струтынский В.В. Электрокардиография. - М.: Медицина, 1991.-288с. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601