Спосіб отримання сполуки n-(n’-o-трифторметилфенілсукцинімідо-3)-n-фторанілін з потенційними біологічними властивостями

Спосіб отримання сполуки N-(N'-oтрифторметилфенілсукцинімідо-3)-n-фторанілін з потенційними біологічними властивостями шляхом взаємодії N-o-трифторметилфенілмалеїніміду та n-фтораніліну у молярному співвідношенні 1:1, у системі розчинників (бензол-піридин) при температурі 60-80°С та перемішуванні реакційної суміші 3 години. (13) (21) u200913460 (22) 24.12.2009 (24) 10.03.2010 (46) 10.03.2010, Бюл.№ 5, 2010 р. (72) ГУБСЬКИЙ ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕНА ВАСИЛІВНА, ДРАПАЙЛО АНДРІЙ БОГДАНОВИЧ, ВІЛЬЧИНСЬКА ВАЛЕРІЯ ВАЛЕРІЇВНА (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ 3 48421 Staphylococcus aureus. Майже всі виявляли антибактеріальну активність до грамнегативних бактерій таких як: Escherichia coli, але були неактивні до Pseudomonas acriginosa. Всі N-(арилалкіл)малеїніміди проявляли активність на дріжджах та міцелійних грибах [7]. Антиалергічна дія та імунотерапевтична активність описана для похідних малеїнімідів - біс(індоліл)малеїнімідів, (схема 2) [8, 9]: 4 Антимікробна активність знайдена у N(діалкілфеніл)-малеїнімідів та N-(аріл/алкіл)малеїнімідів [7, 10]. Авторами роботи [11] описана фізіологічна дія похідних малеїнімідів - 1,3-діоксо4-фенілпіроло-(3,4-е)карбазолів загальної формули, (схема 3): Схема 3. Схема 2. O R4 N R3 O O O R R5 R6 N H як кардіоваскулярних агентів. Крім того, деякі з них потенціюють інгібіторів протеїнкінази. В роботах [12, 13] представлено нові похідні малеїнімідів, які мають противиразкову та антиішемічну активність, (схема 4): N R2 H N R1 Схема 4. O [SOD] S N O W COOH O Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні сукцинімідів з потенційними фізіологічними властивостями шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку молекули вихідного малеїніміду [14, 15]. Структурні аналоги вищевказаного продукту реакції між N-o-трифторметилфеніл-малеїнімідом та n-фтораніліном з потенційними фізіологічними властивостями насьогодні не відомі (літературний опис відсутній). Сполука І синтезована з метою отримання нового поліфункціонального циклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між ароматичними сполуками з та N-заміщеними малеїнімідами. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки N-(N'-oтрифторметилфенілсукцинімідо-3)-n-фторанілін (далі, сполука І) з потенційними біологічними властивостями шляхом взаємодії N-oтрифторметилфенілмалеїніміду та n-фтораніліну у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен N W COOH O 2 при певних умовах приєднувати нуклеофільні реагенти з утворенням похідних сукциніміду. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 5): Схема 5. + O + .. N O R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з n-фтораніліном. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-піридин) при температурі 60-80°С та перемішуванні реакційної суміші 3 години з обробкою продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, фільтруванням, сушкою у вакуумі водострумного насосу, (схема 6). 5 48421 6 Схема 6. NH2 + O O N F o PhCF3(o-) t , C6H6 F Py O Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту. Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: обробка продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, дозволили збільшити практичний вихід сполуки І до 56%. УФ-спектр сполуки І характеризується наявністю мах при 245нм. В той час, як УФ-спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і малоінтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, -електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки І в області 600-900 см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-H групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600–900см-1 відсутні. В ІЧ-спектрі сполуки І смуги N-H спостерігаються в області 1456, 1475см 1 , а смуги CF при бензольному кільці - в області 730-1400см-1. Валентні коливання карбонільних груп С=О сполуки І проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМР 1Н спектр сполуки І має сигнали у вигляді дублетів дублетів при 7,24-7,69м.д., що відповідає протонам ароматичних кілець, сигнал у вигляді дублету при 2,86-2,94м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,384,13м.д., який відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука І з потенційними біологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з проти-судомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Ознаки способу. Методика синтезу сполуки N(N'-о-трифторметилфенілсукцинімідо-3)-nфторанілін (І). До розчину 0,57г (0,0024моль) Nортотрифторметилфенілмалеїніміду в 10мл бензолу безводного додають 0,26г (0,0024моль) парафтораніліну в 10мл піридину безводного, ви N N H PhCF3(o-) O тримують реакційну суміш при температурі 6080°С та перемішуванні 3 години. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають розчином етилового спирту у воді (1:1), безводним бензолом, фільтрують, сушать у вакуумі водострумного насосу. Залишок - осад кремового забарвлення промивають під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,46г (56%). Ттопл. 167-170°С. Індивідуальність сполуки І контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ проводили на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). УФ-спектр сполуки І записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМРIН сполуки І записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland) або "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ГМДС). Хроматограма, УФ, ІЧ, ЯМРIН спектри сполуки І ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, 1 УФ, ІЧ, ЯМР Н спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука І - це кристалічний порошок кремового забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки І відповідають обчисленим значенням. В УФ-спектрі сполуки І ідентифіковано значення мах при 245нм. В ІЧ-спектрі сполуки І смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см-1, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-H групи. В ІЧ-спектрі сполуки І ідентифіковано смуги N-H в області 1456, 1475см-1, смуги CF при бензольному кільці - в області 730-1400см-1. Валентні коливання карбонільних груп С=О сполуки І ідентифіковано як високоі-1 нтенсивний максимум в області 1680-1750 см (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМР 1Н спектрі сполуки І підтверджує наявність протонів ароматичних кілець у вигляді дублетів дублетів при 7,24-7,69м.д., двох протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому поло 7 48421 8 1 женні у вигляді дублету при 2,86-2,94м.д. та триплету при 3,38-4,13м.д. відповідно. Віднесення сигналів в ІЧ та ЯМР Н спектрах сполуки І наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Віднесення сигналів в ІЧ, ЯМР 1Н спектрах, дані елементного аналізу сполуки І Знайдено, у % С Н N 57,93; 3,41; 7,88 Брутто-формула C17H12N2O2F4 Обчислено, у % С Н N 57,96; 3,43; Таким чином, можна зробити висновок, що сполука І з потенційними біологічними властивостями за рахунок наявності в молекулі фармакофорних угрупувань може бути перспективною у створенні нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки І із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули ароматичних фрагментів та сукциніміду одночасно можуть наділити її анксіолітичними властивостями. Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової сполуки І з потенційними біологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичними ядрами та фрагментом молекули циклічного іміду. Література: 1. Фармакотерапия эпилепсии у детей и клиническая фармакология противоэпилептических средств. - Л. - 1988. - 20с. 2. Эди М.Ж., Тайрер Дж.Х. Противосудорожная терапия. - М.: Медицина, 1983. -С. 143-163. 3. Машковський Д.С. Засоби, які впливають на центральну нервову систему. - К.: Наукова думка, 1991. - С. 43-44. 4. Лулукян К.К., Агбалян С.Г. // Армянский химический журнал. - 1981. - т.34, №3. - С.232-235. 5. Shimizu Toshio, Tech. Res. Lob., Asahi Chem. Ynd., Co., Ltd, Fuji, Japan 416. Soil Sci. Plant Nutr. (Токіо), 1986, 32(2). // Chem. Abstr. - 1986. - Vol.105, 132862d, P.585-592. 6. Nakamuza Y., (Sch. Dent., Nippon Dent. Univ., Nirgata , Japan, 951) Shigaku 1986, 74(4), 751-62 (Japan) // Chem. Abstr. - 1987. - Vol.106. - 67p. Комп’ютерна верстка А. Рябко I ІЧ-спектр (КВr), Спектр ЯМР Н (ДМСО-D6), -1 cм , , м.д. (J, Гц) 600-900 (С-Н, 2,86-2,94 (д., Suc, 2Н (4 Ph); 730-1400 (Cposition)); 3,38-4,13 (т., Suc, 7,95 F); 1456, 1475 1Н (3 position)); 7,24-7,69 (N-H); 1680-1750 (д.д., д.д., 2 Ph, 8H). (С=O). 7. Watanabe S., Igarashi Y., Yagami K. // Chem. Abstr. - 1992. - Vol.116, 190904g. 8. Schultz, Michael, Tsaklakidis, Christos and all. Ger.Offen. De 4,005,970 (C1.C07D403/04), 29 Aug. 1991. // Chem. Abstr. -1991. - Vol.115. - P.848. 9. Tsaklakidis Christos, Schultz Michael and all. Ger. Offen. De 4,005,969 (C1.C07D403/14), 29 Aug. 1991. // Chem. Abstr. -1991. - Vol.115. - P.931. 10. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng) // Chem. Abstr. 1991. - Vol.115, 45931 р. 11. Kleinschorth Y., Hartenstein Y. and all. U.S. US 4,912,107 (C1.514-232,5; A61k31/40); 27. Mar. 1990, DE Appl. 3,833,008, 29. Sep. 1988. // Chem. Abstr. - 1990. - Vol.113, 191154n. 12. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 -(C1.C12N9/02), 07.Oct.1992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. 1991. // Chem. Abstr. - 1993. - Vol.118, 55129j. 13. Ebata Y., Takigawa T. and all. (Kuraruy Co., Ltd) Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04,308,567 [92,308,567] (C1.C07D207/452), 30. Oct. 1992. // Chem. Abstr. - 1993. - Vol.118, 254741c. 14. Ошовский Г.В., Толмачев Ф.Ф., Меркулов A.C., Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями. // ХГС - 1997. - №10, С.1422-1424. 15. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601