Спосіб одержання 5-піперідіно-7-[n-(н-пеніл)-n-

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности полу 1 Изобретение относится к способу получения нового производного три— азолопкримидина, конкретно к способу получения 5-пиперидино-7-Гм-(нпентил ) -N- СА-оксиэтил) мамино) - S триазоло(1 ,5-а)пиримидина, обладающего сосудорасширяющим, инотропным, антиаритмическим действием. Цель изобретения - получение н о вого производного триазолопиримидина( обладающего большей активностью, чем структурный аналог подобного д е й с т вия — трапидил. П р и м е р 1. 18,9 г 5,7-дкхлор3~триазол(1,5-а)пиримидина р а с т в о чения 5-пиперидино-7 П^-(н-пентил) (1,5-а)пиримидина, обладающего с о судорасширяющим, инотропным и а н т и аритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового более активного соединения указанного клас с а . Его синтез ведут реакцией 5 , 7 дихлор-З-триазоя (1„5-а)пиримидина с н-пентилэтаноламином при 10-15 С с последующим добавлением пиперидина при 40-50 С с проведением процесса в среде низшего спирта - этанола и вьщелением целевого продукта с 80%ным выходом и т . п л . 117-118°С. Новое вещество по сравнению с трапидшіом оказывает большее торможение агрегации тромбоцитов и лучшее влияние на силу сокращения сердца при токсичности Ы>з0*= 230 мг/г против 150 мг/кг* 6 т а б л . ряют или суспендируют в 50 мл э т а н о ла и при 278-283 К медленно (при пег ремешивании) смешивают с раствором 26,1 г н-амилэтаноламина в 25 мл этанола. После окончания добавления смесь выдерживают в течение 1 ч при 10-15 С и затем добавляют к образующейся суспензии при 20-25°С раствор 17,0 г пиперидина в 20 мл этанола. Смесь выдерживают в т е ч е ние 3 ч при 4О-50°С, упаривают, растворяют в 100 мл метиленхлорида, трижды промывают водой порциями по 75 мл и отделяют воду. Метиленхлорид отгоняют, а остаток подвергают кри 1468423 сталлизации. После перекристаллизации из бензина получают 26,5 г 5-пипередино-7- [N-(н-пентил)-Ы- С/*-оксиэтил)-амино]~3-триазол(1,5'а)пирими. дина - соединение В (80% от теоретического выхода) с т . пл. 117-118 С. Следующие примеры иллюстрируют биологическое действие полученного соединения. JQ П р и м е р 2. Агрегация кровяных пластинок человека арахидоновой кислотой (АА) или U-46619. 9 объемов крови доноров, которые в течение 10 последних дней не приJ5 нимали никаких медикаментов, обрабатывались 1 объемом 3,8%-ного раствора тринатрийцитрата и подвергались центрифугированию при 200 g при комнатной температуре в течение 10 мин. 20 Обогащенная пластинками плазма (ОПП) отбиралась пипе'ткой, покрытой силиконом, и в течение эксперимента (максимум в течение 3 ч) хранилась при комнатной температуре. 25 Соединение В растворялось в смеси растворителей из этанола и хлороформа ( 1 : 1 ) , одинаковые части вводились в измерительные кюветы и смесь органического растворителя вливалась ~п в токе а з о т а . После добавления 0,3 мм О П и 0, t мл физиологического NaClП раствора и предварительного выдерживания в течение 2 мин при 37 С производилось разъединение агрегатов посредством арахидоната натрия ( 0 , 4 - 3 5 0,7 ммоль/л) или посредством ТХА2агониста U-46619 (0,2-0,8 ммоль/л). Измерение хода агрегации производилось в соответствии с методом 40 БорнаСВогп 9.V.R. U Cross, UI; I P h y s i o l , 1963, 168, 178). Обогащенная пластинками плазма получена из цитратнон крови кроликов и крыс посредством центрифугирования при 200 g при комнатной температуре и в течение эксперимента хранилась в полимерных шприцах при комнатной температуре. При исследованиях на кроликах к 0,4 мл О П добавлялось к П гомологичной плазме проверяемое вещество в 0,9%-ном растворе NaCl (50 мкл) и через 3 мин предварительной выдержки при 37°С вызывалась агрегация посредством арахидоновокислого натрия (75-210 ммоль/л). Пластинки крыс подвергались с е парированию и суспендировались в буфере Михаелиса (рН 7,4) и дефибринированной гомологичной плазме ( 1 : 1 ) . К 1,2 мл этой суспензии пластинок добавлялись 10 мкл раствора препарата в этаноле и через 2 мин предварительной выдержки при 37 С начиналась а г регация путем добавпения арахидоновой кислоты (2 ммоль/1 конечную концентрацию в кюветке). Измерение агрегации производилось нефелометрически по методу Борна (Born 9.VR,UCross, U I . : I . , P h y s i o l , 1963, 168, 178). В табл. 2 показано торможение агрегации тромбоцитов, вызываемое арахидоновой кислотой, на кроликах и крысах in v i t r o » . Сравнение средних молярных тормозящих концентраций (табл. 2) показывает также в этих экспериментах существенно более сильно выраженное противоагрегационное действие нового соединения по сравнению с трапидилом. П р и м е р 4 . Воздействие на агрегацию тромбоцитов in y i v o . Интравенозная аппликация арахидоПолучены необходимые для 50%-ного новой кислоты у кроликов вызывает торможения агрегации концентрации агрегацию тромбоцитов, в особенности исследуемого соединения в непосред45 в сосудах легких, симптомы удушья и ственном сравнении с трапидилом. летальный эффект. Уже в низких бесВ табл. 1 показано воздействие симптомно протекающих концентрациях на агрегацию тромбоцитов О П челоП арахидоновой кислоты агрегационное века соединения В по сравнению с действие на основании ( t r a n s i e n t e n ) трапидилом (Р1С„ - равно отрицательнепосредственно после инъекции доканому логарифму средней молярной кон- -*и зуемого количества свободно циркулицентрации торможения). рующих тромбоцитов в периферийной крови может быть установлено количественным путем и доказана эффективКак показывают результаты т а б л , 1 , , ность вводимых до этого лекарственпроизводные обладают значительно более сильным антиагрегативным действи- 55 ных препаратов. Уненаркотизированных кроликов обоего пола после отбора ем по сравнению с трапидилом. пробы из ушной вены определялось коП р и м е р 3. Торможение агрегации личество кровяных пластин посредсттромбоцитов на кроликах и крысах. 1468423 в вом фазовоконтрастиого микроскопа. индуктивного преобразователя. По Затем вводился арахидоновокислын натсравнению с трапидилом новое произрий в д о з е 0,1 мг/кг ( i . v . ) и коливодное отличается более интенсивным чество тромбоцитов после этого опреторможением боксов тромбов. делялось снова через 1/2, 1, ?, 3, В т а б л . 4 показано образование 5 и 10 мин. В качестве количественноТХА^ в стимулированных арахидоновой го критерия для вызываемой арахидокислотой кровяных пластинках кролиновой кислотой тромбоцитопении испока при воздействии нового соединения. л ь з о в а л а с ь площадь, ограниченная • П р и м е р 6. Инотропное д е й с т 10 процентным снижением количества плавие. стинок, и ее значение для животных Влияние силы сокращения сердца контрольной группы принималось за исследовалось на изолированном пред100%. Для проверки in v i v o эффективсердии морской свинки ( R e c h l e ) . Спонности проверяемых препаратов послед- 15 танно действующие сердечные препараты ние после определения индивидуальсуспендировались в 25-миллилитровых ной АА-реакции невозбудимости в виванночках для органов с протекающим де суспензии в сверхбыстронабухающей через тиродный раствор 0*, а сокрацеллюлозе вводились посредством мягщения измерялись посредством механикого зондд per o r a l и описанным п о 20 ко~электрических преобразователей рядком степень тромбоцитопении снова полуизометрически. определялась после инъекции арахидоНовое соединение отличалось полоновой кислоты через 21 j 2, А, 6 и 24 ч жительной изотропной эффективностью после введения препарата. на изолированном препарате предсерБ т а б л . 3 показано воздействие на 25 дия морской свинки. агрегацию инъецированием арахидоновой Необходимые для 50%-ного усиления кислоты у кроликов in v i v o . силы сокращения дозы в виде отрицаРезультаты т а б л . 3 показывают в тельного логарифма соответствующих сравнении с трапидилом превосходямолярных концентраций показаны в щую эффективность по торможению а г 30 табл. 5 и подтверждают превосходярегации нового соединения к одноврещую по сравнению с трапидилом эфменно доказывают также его эффективфективность. ность i n v i v o , П р и м е р 7. Острая токсичность. П р и м є р 5. Образование ТХА2 Острая токсичность нового соедии ее воздействие на пластинки кроли- 3 5 нения проверялась на самцах NMRI ков после вызывания агрегации и с с л е мышей после интраперитональиый или довалось с помошью арахидоновой киинтравенозных применений. Соединения слоты. Получение О Ш и вызывание а г Г суспендировались в быстро набухающей регации проводилось в услбвиях прицеллюлозе ( і , р . ) или растворялись в мера 2 о Через 90 с после введения АА 40 винной кислоте ( i . v . ) и вводились. равные части содержимого кюветок и с Определение LDj» производилось по спопользовались для биологического опресобу Z i t c h f i e l d -и Wilcoxon. деления содержания ТХА^. Определение В т а б л . 6 показана острая токсодержания тромбоксана А 2 производисичность на мышах LD^g . лось на спирально вырезанной полоске 45 | сосуда A, M e s e n t e r i c a кропика посредФ о р м у л а и з о б р е т е н и я ством суперфузионной техники. В к а честве суперфузионной жидкости испо- Способ получения 5-пиперидино-7льзовался раствор тирода, который Сн-(н-пентил)-М-(^-оксиэтил)-амино]для повышения селективности B l o c k e r - 5й Б-триазолоО , 5-а) пиримидина» о т л и s u b s t a n z e n веществ содержал пропра— ч а ю щ и й с я тем, что, 5,7-динолол (5 м г / м л ) , пентоламин (1 мкг/мл), хлор-Б-триаэол(1,5-а)пиримидин подвератропин ( 0 , 2 5 мкг/мл), Чувствительгают взаимодействию с н-пентилэтано— ность полоски сосуда определялась л амин ом при 10-15°С,а затем с пиперипосредством Е А (9,11-эпоксиметаноМ 55 Дин ом при 40-50°С, причем весь про-1 5™£з}--гидрокси-проста-5,33-динновая цесс проводят в низшем спирте, предкислота U-44069) в диапазоне доз 1почтительно в этаноле, с последующим 25 мг, а сокращения регистрировались выделением целевого продукта и з в е с т на самопишущем приборе посредством ным способом. 7 U68423 Т а б л и ц а Соединение 1 Т а б л и ц а Соединение Доза, Торможение, РІС мкмоль/л %, образо* вания ТХА Торможение агрегации тромбоцитов U-46619 АА 4,66 3,75 Б Трапидил Трапидил 5,09 3,74 150 10 Т а б л и ц а 2 В РІС У О Соединение 23,8 52,8 75,2 5 10 25 22,6 62,4 94,9 100 4 ,03 5 ,01 . 5 ,09 Ш Кролики Трапидил В Крысы 4,05 4,97 2,49 3,75 Т а б л и ц Т а б л и ц а Соединение Б 20 14 50. 90 Ш 45 24 96 67 6 74 71 0 72 Д8 1 а 5 Соединение Усиление сокращений на изолированном препарате 20 предсердия ( p E D ^ ) 3 Трапидил Соединение Доза, Торможение вызываеВ мг/кг мой АА—тромбоцитопении, %, через, ч 25 і Трапкдил 1 0 17 41 3 0 3,84 4,20 T а б л и ц а 6 р і±150(124-194) 230(193-274) 115(104-127) 62(62-75) Редактор С, Пекарь Составитель Г. Коннова Техред Л.Сердюкова Корректор Л. Пилипенко Заказ Ї220/59 Тираж 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035* Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101