Спосіб одержання 3-карбоксіалкіл-2,4-діоксотіазолідинів (варіанти)

1 Спосіб одержання З-карбоксіалкіл-2,4дюксотіазолідинів загальної формули дюксотіазолідинів з використанням етилгалогенацетату, який відрізняється тим, що після алкілування проводять гідроліз продукту алкілування 2 Спосіб одержання З-карбоксіалкіл-2,4дюксотіазолідинів загальної формули ,{СН2)ПСООН О де R+R'= а) Н2, п=1, б) С6Н5СН, п=1, в) 4-ОСН3С6Н4СН, п=1, г) 3,4-(ОСНз)2-С6Н3СН, п=1, д) С6Н5СН=СН, п=1, є) С6Н5СН, п=3, є) 4-ОСН3С6Н4СН, п=3, ж) 3,4-(ОСНз)2-С6Н3СН, п=3, з) С6Н5СН=СН, п=3, який полягає у алкілуванні N-калійних солей 2,4 де R+R'= а) Н2, п=1, б) С6Н5СН, п=1, в) 4-ОСН3С6Н4СН, п=1, г) 3,4-(ОСНз)2-С6Н3СН, п=1, д) С6Н5СН=СН, п=1, є) С6Н5СН, п=3, є) 4-ОСН3С6Н4СН, п=3, ж) 3,4-(ОСНз)2-С6Н3СН, п=3, з) С6Н5СН=СН, п=3, який полягає у алкілуванні N-калійних солей 2,4дюксотіазолідинів, який відрізняється тим, що при алкілуванні використовують хлорацетат натрію або у-бутиролактон ю о ю Винахід стосується синтезу органічних сполук і фармації, зокрема одержання потенційних біологічно активних сполук, а саме З-карбоксіалкіл-2,4дюксотіазолідинів загальної формули СН 2 ) П СООН де R+R'= a) H2, п=1, б) С6Н5СН, п=1, в) 4ОСНз-С6Н4СН, п=1, г) 3,4-(ОСНз)2-С6Н3СН, п=1, д) С6Н5СН=СН, п=1, є) С6Н5СН, п=3, є) 4-ОСН3С6Н4СН, п=3, ж) 3,4-(ОСНз)2-С6Н3СН, п=3, з) С6Н5СН=СН, п=3, які можуть бути використані як потенційні лікарські засоби, зокрема як речовини протизапальної, гіпоглікемічної дії, а також як інгібітори альдозоредуктази, що є ефективними в терапії ускладнень цукрового діабету Відомий спосіб одержання 3-карбетоксиметил2,4-дюксотіазолідину шляхом алкілування калійної солі 2,4-дюксотіазолідину етил хлорацетатом в середовищі ДМФА, на основі вказаної сполуки в умовах реакції Кньовенагеля одержано ряд 5ариліденпохідних [1] Цей спосіб здійснюється наступним чином 3-Карбетоксиметил-2,4-дюксотіазолідин 0 2моля калійної солі 2,4-дюксотіазолідину розчиняють в 80мл ДМФА, додають 0 2моль етилхлорацетату і суміш нагрівають на киплячому водяному нагрівнику 6 год Реакційну суміш охолоджують, відфільтровують калію хлорид, а фільтрат переганяють у вакуумі при 15мм рт ст Збирають фракцію т кип 174-177°С Вихід становить 72 2% 5-Ариліден-3-карбетоксиметил-2,4дюксотіазолідини Суміш по 0 01 моль 3карбетоксиметил-2,4-дюксотіазолідину і ароматичного альдегіду, 2г безводного ацетату натрію та 25мл льодяної ацетатної кислоти кип'ятять із зворотним холодильником Реакційну суміш випарюють до суха в чашці на водяному огрівнику, залишок промивають декілька разів водою та ефіром і перекристалізовують з метанолу, етанолу або води Вихід складає 14 - 84% Недоліком цього способу є недостатньо репродуктивні методики синтезу, відносно невисокий вихід 5-ариліденпохідних Методи виділення необхідних продуктів реакції є досить не ефективні Низькі ВИХОДИ 5-ариліденпохідних зумовлені зниженням лабільності атомів водню в положенні 5 3-заміщених 2,4-дюксотіазолідинів і порівняно високою розчинністю необхідних сполук в ацетатній кислоті Крім того цей спосіб сприяє протіканню побічних реакцій, які викликають руйнування молекули продуктів реакції Найбільш близьким до способу, що заявляється є спосіб синтезу 5-ариліден-З-карбетоксиметил2,4-дюксотіазолідинів взаємодією калійних солей 5-ариліден-2,4-дюксотіазолідинів етил б ром ацетатом в середовищі метилетилкетону [2] Цей спосіб здійснюється наступним чином 5-Ариліден-3-карбетоксиметил-2,4дюксотіазолідин Суміш еквімолярних кількостей калійної солі ВІДПОВІДНОГО 5-ариліденпохідного і етил б ром ацетату в метилетил кетоні кип'ятять протягом 2 годин і одержують ВІДПОВІДНІ 5ариліден-3-карбетоксиметил-2,4-дюксотіазолідини Перекристалізацію проводять з спирту або 75% спирту Вихід становить 50 - 92% Проте цим способом можна одержати виключно 5-ариліден-3-карбетоксиметил-2,4дюксотіазолідини, що обмежує можливість використання сполук як синтонів для ХІМІЧНИХ перетворень по карбоксильній групі Крім того обмежена довжина алкільного радикалу (п=1) В основу винаходу поставлене завдання вдосконалити спосіб синтезу З-карбоксіалкіл-2,4дюксотіазолідинів, який, шляхом розширення групи оптимальних алкілуючих агентів, дозволив би одержати 3-карбоксіалкіл-2,4-дюксотіазолідини з різною довжиною алкільного радикалу в положенні З тіазолідинового циклу, підвищити їх якість а також зменшити трудоємність процесу їх одержання Поставлене завдання вирішується двома варіантами У способі одержання З-карбоксіалкіл-2,4дюксотіазолідинів, який полягає у алкілуванні Nкалійних солей 2,4-дюксотіазолідинів з використанням етилгалогенацетату, згідно з першим варіантом винаходу додатково проводять гідроліз продукту алкілування, і, згідно з другим варіантом винаходу, при алкілуванні замість етигалогеноцетату використовують хлорацетат натрію або убутиролактон Проведення гідролізу продукту алкілування у першому варіанті забезпечує утворення карбонової кислоти, яка має кращі технологічні характеристики і більш ширші синтетичні можливості за рахунок карбоксильної групи, а в умовах реакції Кньовенагеля утворює 5-ариліденпохідні із значно вищими виходами Необхідні 5-ариліденпохідні альтернативно одержують алкілуванням Nкалійних солей 5-ариліден-2,4-дюксотіазолідинів монохлорацетатом натрію в середовищі ДМФА з достатньою чистотою і високими виходами цільового продукту Алкілування N-калійних солей 5ариліден-2,4-дюксотіазолідинів у-бутиролактоном дозволяє з високими виходами одержати 5ариліден-3-карбоксипропіл-2,4-дюксотіазолідини Запропоновані варіанти синтезу дозволяють одержати 5-ариліден-3-карбоксіалкіл-2,4дюксотазолідини з різною довжиною алкільного замісника в положенні 3 тіазолідинового циклу, є прості у виконанні і не вимагають спеціального апаратурного обладания Перший варіант способу здійснюють таким чином Приклад 1 Одержання З-карбоксиметил-2,4дюксотіазолідину (1а) 23 3 калійної солі 2,4дюксотіазолідину 21 Змл етил хлорацетату кип'ятять в 160мл етанолу протягом 6 год Відфільтровують хлорид калію, який утворився, і відганяють % розчинника Додають 200мл дистильованої води і 20мл концентрованої хлоридної кислоти, реакційну суміш кип'ятять протягом 1 год до зникнення двох фаз Випаровують розчинник до суха Одержують 27 3 необхідного продукту Вихід 90% Перекристалізовують з суміші ацетонітрил-бензол (1 2) Безбарвні кристали з ТТОпл - 147 - 149°С Тонкошарова хроматографія Rf = 0 70 ± 0 02 (ацетон-гексан-25% розчин NH4OH 50 50 1), 0 84 ± 0 01 (2 - хлороформ-ацетон 25% розчин NH4OH 90 50225 10 1) Спектр ПМР 4 20с (2Н, СН 2 ), 4 32с (2Н, NCH 2 ), 13 2 3 с ( 1 Н , СООН) Спеїсгри ПМР знімались на приладі "Vanan VXR-300", розчинник DMSO-D6, стандарт - тетраметилсилан Константи Rf визначені на пластинах Sorbifil, хроматограми проявлені парами йоду Приклад 2 Одержання 5-бензиліден-Зкарбоксиметил-2,4-дюксотіазолідину (16) 1 75г сполуки 1 , 0 82г безводного ацетату натрію і 1 60г бензальдегіду кип'ятять в 8мл ацетатної кислоти протягом 8 год Осад, який утворився після повного охолодження реакційної суміші відфільтровують, промивають водою, етанолом та ефіром Одержують 1 0г необхідного продукту Вихід 38% Перекристалізовують з ацетатної кислоти Безбарвні кристали з Т-гопл - 208 - 209°С Тонкошарова хроматографія Rf = 0 69 ± 0 03 (а цетон-гексан25% розчин NH 4 OH 50 50 1), 0 83 ± 0 02 (хлороформ-ацетон 25% розчин NH 4 OH 90 10 1) Спектр ПМР 4 41с (2Н, СН 2 ), 7 50-7 68м (5Н, Рп), 8 00с (1Н, = СН), 13 00 ш с (1Н, СООН) Приклад 3 Одержання 5-(4метоксибензиліден)-3-карбоксиметил-2,4дюксотіазолідину (їв) Синтез проводять аналогічно як приклад 2, використовуючи пметоксибензальдепд замість бензальдегіду Вихід 54% Перекристалізовують з ацетатної кислоти Безбарвні кристали з Т топл " 220 - 221 °С Тонкошарова хроматографія Rf = 0 67 ± 0 03 (ацетонгексан-25% розчин NH 4 OH 50 50 1), 0 80 ± 0 02 (хлороформ-ацетон 25% розчин ІЧЬЦОН 90 10 1) Спектр ПМР 3 84с (ЗН, ОСН 3 ), 4 39с (2Н, СН 2 ), 7 1 1 д , 7 6 1 д J=87I~4 (4Н, Аг), 7 94с (1Н, =СН), 13 3 5 ш с (1Н, СООН) Приклад 4 Одержання 5-(3,4диметоксибензиліден)-3-карбоксиметил-2,4дюксотіазолідину (1г) Синтез проводять аналогічно як приклад 2, використовуючи 3,4диметоксибензальдепд замість бензальдегіду Вихід 54% Перекристалізовують з ацетатної кислоти Безбарвні кристали з Т ТО пл " 209 - 210°С Тонкошарова хроматографія Rf = 0 61 ± 0 04 (ацетон-гексан-25% розчин NH 4 OH 50 50 1), 0 77 ± 0 02 (хлороформ-ацетон 25% розчин NH 4 OH 90 10 1) Спектр ПМР 3 83с (ЗН, ОСН 3 ), 3 85с (ЗН, ОСНз), 4 38с (2Н, СН 2 ), 7 16с, 7 20-7 26м (ЗН, Аг), 7 94с (1Н, =СН), 13 35 ш с (1Н, СООН) Приклад 5 Одержання 5-фенілпропеніліден-Зкарбоксиметил-2,4-дюксотіазолідину (1д) Синтез проводять аналогічно як приклад 2, використовуючи циннамовий альдегід замість бензальдегіду Вихід 33% Перекристалізовують з ацетатної кислоти Безбарвні кристали з ТТОпл - 239 - 241 °С Тонкошарова хроматографія Rf = 0 66 ± 0 03 (ацетон-гексан-25% розчин NH 4 OH 50 50 1), 0 79 ± 0 02 (хлороформ-ацетон 25% розчин NH 4 OH 90 10 1) Спектр ПМР 4 35с (2Н, СН 2 ), 7 01д,7 06д j=11 4Гц (1Н, СН=СН=СН), 7 35-7 46м, 7 64-7 73м (7Н, С 6 Н 5 СН=СН=СН), 13 ЗО ш с (1Н, СООН) Другий варіант способу здійснюють наступним чином Приклад 6 Одержання 16 13 4г калійної солі 5-бензиліден-2,4-дюксотіазолідину і 8 40г монохлорацетату натрію кип'ятять в 50мл ДМФА протягом 2 год Після охолодження реакційну суміш розводять водою і нейтралізують розведеною хло ридною кислотою до рН = 2 - 3 Осад, який утворився відфільтровують, висушують Продукт реакції переосаджують за допомогою розчину гідрокарбонату натрію і розведеної хлоридної кислоти Вихід 82% Перекристалізовують з ацетатної кислоти Приклад 7 Одержання 1в Синтез проводять аналогічно як приклад 3, використовуючи калійну сіль 5-(4-метоксибензиліден)-2,4дюксотіазолідину Вихід 82% Приклад 8 Одержання 1г Синтез проводять аналогічно як приклад 3, використовуючи калійну сіль 5-(3,4-диметоксибензиліден)-2,4дюксотіазолідину Вихід 94% Приклад 9 Одержання 1д Синтез проводять аналогічно як приклад 3, використовуючи калійну сіль 5-фенілпропеніліден-2,4-дюксотіазолідину Вихід 95% Приклад 10 Одержання 5-бензиліден-Зкарбоксипропіл-2,4-дюксотіазолідину (1е) 13 4г калійної солі 5-бензиліден-2,4-дюксотіазолідину і 25мл у-бутиролактону нагрівають протягом 2 годин при температурі ~160°С до повного розчинення солі Додають дистильованої води і нагрівають до розчинення осаду, який утворився Після охолодження реакційну суміш нейтралізують розведеною хлоридною кислотою до рН = 2 - 3 Осад, який утворився відфільтровують, висушують Продукт реакції переосаджують за допомогою розчину гідрокарбонату натрію і розведеної хлоридної кислоти Вихід 87% Перекристалізовують з ацетатної кислоти Безбарвні кристали з Т топл = 1 6 0 - 1 6 2 ° С Тонкошарова хроматографія Rf = 0 72 ± 0 03 (ацетон-гексан-25% розчин NH 4 OH 50 50 1), 0 85 ± 0 02 (хлороформ-ацетон 25% розчин NH 4 OH 90 10 1) Спектр ПМР 187кв, 2 32Т, 3 8 0 Т (6Н, NCH 2 CH 2 CH 2 CO), 7 50-7 70м (5Н, Ph), 7 90c (1H, =СН), 12 0 0 ш с (1Н, СООН) Приклад 11 Одержання 5-(4метоксибензиліден)-3-карбоксипропіл-2,4дюксотіазолідину (1є) Синтез проводять аналогічно як приклад 10, використовуючи калійну сіль 5(4-метоксибензиліден)-2,4-дюксотіазолідину Вихід 86% Безбарвні кристали з Т ТО пл 167 - 168°С Тонкошарова хроматографія Rf = 0 70 ± 0 03 (ацетон-гексан-25% розчин NH 4 OH 50 50 1), 0 84 ± 0 02 (хлороформ-ацетон 25% розчин NH 4 OH 90 10 1) Спектр ПМР 185кв, 2 30Т, 3 7 5 Т (6Н, NCH 2 CH 2 CH 2 CO), 3 86с (ЗН, ОСН 3 ), 7 06д, 7 55д J=8 1Гц (4Н, Аг), 7 85с (1Н, =СН), 11 92 ш с (1Н, СООН) Приклад 12 Одержання 5-(3,4метоксибензиліден)-3-карбоксипропіл-2,4дюксотіазолідину (1ж) Синтез проводять аналогічно як приклад 10, використовуючи калійну сіль 5(3,4-метоксибензиліден)-2,4-дюксотіазолідину Вихід 9 1 % Безбарвні кристали з Т ТО пл 154 155°С Тонкошарова хроматографія Rf = 0 74 ± 0 03 (а цетон-гексан-25% розчин NH 4 OH 50 50 1), 0 78 ± 0 02 (хлороформ-ацетон 25% розчин NH 4 OH 90 10 1) Спектр ПМР 3 83с (ЗН, ОСН 3 ), 3 85с (ЗН, ОСНз), 1 84кв, 2 31т, 3 76т (6Н, NCH 2 CH 2 CH 2 CO), 7 15с, 7 20-7 30м (ЗН, Аг), 7 94с (1Н, =СН), 12 00 ш с (1Н, СООН) Приклад 13 Одержання 5-фенілпропеніліден3-карбоксипропіл-2,4-дюксотіазолідину (1з) Син 7 50225 тез проводять аналогічно як приклад 10, використовуючи калійну сіль 5-фенілпропеніліден-2,4дюксотіазолідину Вихід 90% Безбарвні кристали з Ттопл - 198 - 200°С Тонкошарова хроматографія Rf = 0 75 ± 0 03 (ацетон-гексан-25% розчин NH4OH 50 50 1), 0 86 ± 0 02 (хлороформ-ацетон 25% розчин NH4OH 90 10 1) Спектр ПМР 1 82кв, 2 30т, 3 80T (6H, NCH2CH2CH2CO), 7 00д,7 05д J=11 ОГц (1H, CH=CH=CH), 7 35-7 46M, 7 60-7 75M 8 (7Н, СбЬЩН-СН^СН), 12 05 ш с (1Н, СООН) Джерела інформації 1 Демчук О Г Синтез тіазолідиндюн-2,4карбонових кислот // Фармацевтичний журнал 1972 - № 6 - С 33 - 35 2 Popov-Pergal Katarma, Cecovic Zivorad, Pergal Miroslav The influence of different 5-aryhdene groups potassium salt with ethyl bromoacetate // J Serb Chem Soc -1990 -55, № 9 -P 495 - 500 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71