Спосіб лікування хронічної серцевої недостатності з проявами анемічного синдрому у хворих похилого віку

Спосіб лікування хронічної серцевої недостатності з проявами анемічного синдрому у людей похилого віку, що включає призначення кандесартану в дозі 16 мг на добу, який відрізняється тим, що додатково при рівні гемоглобіну 100-120 г/л призначають заліза II фумарат по 305 мг перора 3 дисфункцію ендотелію, забезпечує нормальну функцію гладкої мускулатури судинних стінок, регулює рівень артеріального тиску, коронарний та органний кровотік. Проте відомий спосіб має суттєвий недолік. При його використанні у хворих похилого віку при ХСН не враховується наявність проявів анемічного синдрому (АС), що розвивається у хворих з ХСН, і за даними епідеміологічних досліджень зустрічається у близько 79% хворих [Арутюнов Г.П. Анемия у больных с ХСН /Сердечная недостаточность. -2003р.- Том 4. -№ 5]. Анемічний синдром погіршує перебіг ХСН, що призводить до підвищення функціонального класу (ФК) ХСН за NYHA (Функціональна класифікація хронічної серцевої недостатності Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) та зниження виживаності хворих. Патогенез АС, що є проявом ХСН, недостатньо вивчений. В якості можливих патогенетичних механізмів розвитку анемії при ХСН розглядається гемодилюція, порушення функції нирок (гіпоксія нирок), активація прозапальних цитокінів, порушення функції кісткового мозку, залізодефіцит, обумовлений віковими змінами в організмі. Порушення всмоктування, протеїнурія також призводять до розвитку дефіциту заліза. Літературні дані свідчать, що аспірин здатний прискорювати прогресування анемії і хронічної серцевої недостатності. Тому рекомендований тільки еуволюмічним хворим із стабільною стенокардією. [McClellan W.M. Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestiwe heart failure admitted to community hospitals: a population-based study /J.Am.Soc.Nephrol.- 2002.Vol.13. -P.1928-1936]. Особливу увагу заслуговує можливість розвитку анемії на фоні прийому іАПФ, тому що призначення хворим інгібіторів АПФ приводить до зниження рівня ендогенного еритропоетину [Sisa D.S. Pharmacotherapy in congestive heart failure: ACE inhibitors and anemia in congestive heart failure /Congest.Heart Fail.- 2000.- Vol.6. -№6. P.330-332]. Також активація прозапальних цитокінів, зокрема фактору некрозу пухлини (ФНП), здатного викликати не тільки імунодепресію, а й порушення синтезу ниркового еритропоетину (ЕРП), порушує функцію кісткового мозку, викликає порушення еритропоезу. ФНП знижує також чутливість рецепторів до ЕРП, порушує засвоєння заліза та сприяє розвитку так званої анемії хронічного захворювання [J.George et al. Circulating erythropoietin levels and prognosis in patients with congestive heart failure. Comparison with neurohormonal and inflammatory markers. /Arch.Intern.Med.- 2005.Vol.165(11).- P.1304-1309]. Лікування хворих з ХСН та проявами АС із застосуванням тільки стандартної базисної терапії не призводить до нормалізації рівня гемоглобіну. В той час, як анемія ускладнює перебіг серцевосудинних захворювань та сприяє прогресуванню ХСН. За даними Фремінгемського дослідження анемія є незалежним фактором ризику при ХСН (Kanel W. Epidemiology and prevention of cardiac 53293 4 failure: Framingham Study insights /Eur.HeartJ. 1987. -Vol.8. -P.23-29). В основу корисної моделі поставлено задачу розробити такий спосіб лікування хронічної серцевої недостатності з проявами АС у хворих похилого віку, в якому шляхом корекції анемії запобігають прогресуванню серцевої недостатності та прискорюють перехід функціонального класу ХСН в менший, за рахунок прискорення підвищення рівня гемоглобіну в крові до 120 г/л (його нормалізації), усування залізодефіциту та покращення функції еритропоезу. Поставлена задача вирішується тим, що у способі лікування хронічної серцевої недостатності з проявами анемічного синдрому у людей похилого віку, що включає призначення кандесартану в дозі 16 мг на добу, відповідно до корисної моделі, додатково при рівні гемоглобіну 100-120 г/л призначають заліза II фумарат по 305 мг перорально 2 рази на добу до нормалізації рівня гемоглобіну і з послідуючим прийомом протягом трьох місяців, а при рівні гемоглобіну нижче 100 г/л призначають введення гідроксиду заліза III по 2 мл внутрішньом'язово 1 ін'єкцію через добу до досягнення сумарної індивідуально розрахованої дози препарату з послідуючим переходом на пероральний прийом заліза II фумарат за вище зазначеною для нього схемою, причому при рівні еритропоетину поза границею значення 4,3-32,9 ммоль/л призначають епоетин- по 0,3 мл підшкірно 1 ін'єкцію на 3 доби, а подалі - 1 ін'єкцію на тиждень до нормалізації рівня гемоглобіну. Епоетин бета (епоетин- ) за своїм амінокислотним і вуглеводним складом ідентичний еритропоетину, виділеному із сечі хворих, що страждають на анемію. Епоетин- після внутрішньовенного і підшкірного введення збільшує число еритроцитів, ретикулоцитів і рівень гемоглобіну, а також швидкість включення заліза у клітини, не впливає на лейкопоез. Враховуючи відсутність білка в своєму складі, даний препарат запобігає можливі алергічні та імуногенні реакції та спрощую зберігання препарату. Заліза II фумарат містить збалансований комплекс життєво важливих вітамінів, заліза і мінералів, які необхідні для кровотворення, а також для задоволення підвищених потреб в них при наявності залізодефіциту. 305 мг заліза II фумарату еквівалентні 100 мг елементного заліза. Після перорального прийому залізо достатньо абсорбується, головним чином, в дистальному відділі тонкого кишківника, максимальна концентрація заліза в крові досягається приблизно через 4 години і зберігається на підвищеному рівні протягом 24 годин. Гідроксид заліза III збільшує концентрацію гемоглобіну швидше порівняно з пероральним прийомом солей заліза II, оскільки кінетика включення заліза в гемоглобін залежить не від способу введення, а від валентності заліза. Тому гідроксид заліза III застосовується для швидкого відновлення дефіциту заліза, оскільки залізо, що входить до його складу трьохвалентне. Тільки вільні іони Fe3+ (трьохвалентного заліза) стимулюють утворення глобіну, що сприяє підвищенню рівня гемоглобіну. 5 З цього приводу лікування АС у хворих з рівнем гемоглобіну, нижчим 100 г/л починають з внутрішньом'язового введення гідроксиду заліза III. Як підтримуючу терапію використовують більш зручний для амбулаторного прийому пероральне застосування заліза II фумарат, оскільки в шлунковокишковому тракті залізо всмоктується в двохвалентному вигляді, в гемоглобіні воно також знаходиться тільки в двохвалентному вигляді. Спосіб лікування здійснюють наступним чином. В комплекс стандартної терапії хворого з ХСН замість іАПФ включають антагоніст рецепторів ангіотензину II - кандесартан (в Україні представлений препаратом Кандесар) по 16 мг на добу щоденно. Аспірин призначали тільки еуволюмічним хворим із стабільною стенокардією. При рівні гемоглобіну 100-120 г/л призначають заліза II фумарат (в Україні представлений препаратом Ранферон-12, що в своєму складі містить вітамін В12 та фолієву кислоту, які необхідні для ефективного еритропоезу) по 305 мг 2 рази на добу до нормалізації рівня гемоглобіну з послідуючим прийомом в якості підтримуючої терапії протягом 3-х місяців. При рівні гемоглобіну нижче 100 г/л корекцію анемії починають з внутрішньом'язового введення гідроксиду заліза III (В Україні представлений препаратом Феррум-Лек, кожна ампула якого (2,0 мл) містить 100 мг заліза у вигляді полімальтозного комплексу гідроксиду заліза III) по 2,0 мл через добу до досягнення сумарної індивідуально розрахованої дози препарату з послідуючим переходом на пероральний прийом заліза II фумарат за вищезазначеною для нього схемою. Кількість необхідних ін'єкцій полімальтозного комплексу гідроксиду заліза III розраховують виходячи із сумарної індивідуальної дози (Компендиум 2009 - Лекарственные препараты //Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.:МОРИОН. 2009). Сумарну дозу препарату визначають, враховуючи загальний дефіцит заліза (ЗДЗ) за формулою: ЗДЗ=ЗВГ+ДЗ, де: ЗВГ - залізо включене в гемоглобін, мг; ДЗ - депоноване залізо, яке при масі тіла >35 кг = 500 мг. Рівень заліза включеного в гемоглобін розраховували за формулою: ЗВГ=0,24 М (ЦЗГ-ДРГ), де 0,24 - коефіцієнт; Μ - маса тіла, кг; ЦЗГ - цільове значення рівня гемоглобіну, яке при масі тіла >35кг=150 г/л; ДРГ - дійсний рівень гемоглобіну, г/л. Загальну кількість ампул (ЗКА) на курс лікування розраховували за наступною формулою: ЗКА=ЗДЗ/100, де 100 - вміст заліза в 1 ампулі. Перед першим прийомом терапевтичної дози Феррум-Леку визначали його переносимість введенням тест-дози 1/4 вмісту ампули препарату (25 мг) і спостерігали за хворим 15 хвилин. При відсутності небажаних ефектів вводили останню частину початкової добової дози. При значеннях рівня ЕРП нижчих 4,3 ммоль/мл та вищих 32,9 ммоль/мл призначають епоетин- (в Україні представлений препаратом Рекормон) по 0,3 мл (2000 міжнародних одиниць (МО)) підшкірно 1 ін'єкція на 3 доби (3-5 ін'єкцій на курс лікування в умовах стаціонару). Потім по 0,3 53293 6 мл (2000 МО) епоетину- підшкірно 1 ін'єкцію на тиждень до нормалізації рівня гемоглобіну. В середньому призначають 8-10 ін'єкцій на курс лікування. Терапію епоетином- проводили під контролем артеріального тиску, вмісту тромбоцитів та рівня калію в сироватці крові. Витримували тактику підвищення гемоглобіну на 10-15 г/л протягом місяця, запобігаючи можливі тромбоемболічні ускладнення. Середня тривалість лікування складає 14,5±2,1 діб в стаціонарі кардіологічного або терапевтичного відділень та 3 місяці наступної підтримуючої терапії в амбулаторних умовах. Відомості, що підтверджують можливість здійснення способу лікування хронічної серцевої недостатності з проявами анемічного синдрому у хворих похилого віку з можливістю досягнення вищезазначеного технічного результату, полягають в наступному. В протокол дослідження було включено 207 хворих (159 жінок та 48 чоловіків) з ХСН зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) (ФВ>45%) та 102 хворих (79 жінок та 23 чоловіків) зі зниженою ФВ ЛШ та рівнем гемоглобіну крові 45%) без АС. Контрольну групу склали 30 пацієнтів (7 чоловіків та 23 жінки) того ж віку без ознак ХСН та анемії. Із дослідження були виключенні хворі з анемією попередньою до ХСН, анемією, зумовленою гемодилюцією, гострим коронарним синдромом, патологією шлунково-кишкового тракту, хронічною хворобою нирок, онкологічними захворюваннями, цукровим діабетом, хронічними обструктивними захворюваннями легень, аутоімунними захворюваннями. Всім хворим лікування хронічної серцевої недостатності проводили згідно стандартів. Замість інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту в лікувальний комплекс включали антагоніст рецепторів ангіотензину ll-кандесартан. Аспірин в лікувальний комплекс включали тільки еуволюмічним хворим із стабільною стенокардією. Корекцію АС проводили з урахуванням рівня гемоглобіну, ниркового еритропоетину, а також рівня сироваткового заліза та рівня феритину. Хворим з ХСН ІІ-Іll ФК при нормальному рівні ЕРП (37,4% хворих з ХСН зі збереженою ФВ ЛШ та 8,3% хворих зі зниженою ФВ ЛШ), рівні гемоглобіну 100-120 г/л, зниженому рівні сироваткового заліза і зростанні феритину з метою корекції АС призначали препарати заліза. У 49,5% хворих похилого віку з II-IV ФК ХСН зі збереженою ФВ ЛШ та 50,0% хворих з III-IV ФК ХСН зі зниженою ФВ ЛШ при рівні гемоглобіну