Спосіб лікування ожиріння

1 Спосіб лікування ожиріння, при якому ссавцю, ураженому цим захворюванням, призначають терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) ЛІ) Сполуки з формулою (І): - структурно нові протиепілептичні сполуки, що демонструють високу протисудомну ефективність у дослідах на тваринах (Maryanoff, В Е , Nortey, S О , Gardocki, J F , Shank, R P & Dodgson, S P , J Med Chem 30, 880 - 887, 1987, Maryanoff, B E , Costanzo, M J , Shank, R P , Schupsky, J J , Ortegon, M E & Vaught, J L , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653 - 2656, 1993, McComsey, D F & Maryanoff, В Е , J Org 59, 2652 Chem , 1995) Ці сполуки описані в патенті США №4,513,006 Одна з цих сполук - 2,3 4,5-біс-О(1метилетилщен)- р -D-фруктопіранози сульфамат, відомий під назвою топірамат - показала свою де X - група СН 2 або кисень, Ri - водень або алкіл, a R2, R3, R4 та Rs - незалежно один від одного означають атом водню або низькомолекулярний алкіл, коли X - кисень, то R2 та R3 і/або R4 та Rs разом можуть бути метилендюксигрупами, які мають формулу (II) 1 ' 5 ^ r\ де R6 та R7 однакові або різні і означають атом водню або низькомолекулярний алкіл або обидва означають алкіл і утворюють циклопентилове чи циклогексилове кільце 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що сполукою формули (І), є топірамат 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що терапевтично ефективна КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І), складає 50 - 400мг 4 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що терапевтично ефективна КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) складає 25-200мг ефективність як препарат для монотерапм або ад'ювантної терапії в КЛІНІЧНИХ дослідженнях епілепси людини при лікуванні простих і комплексних судомних епілептичних нападів та вторинних генералізованих судом (Faught, Е , Wilder, В J , Ramsey, R E , Reife, R A , Kramer, L D , Pledger, G W , Kanm, R M та співавт , Epilepsia 36 (S4) 33, 1995, Sachdeo, S K, Sachdeo, R С , Reife, R A, Lim, P & Pledger, G , Epilepsia 36 (S4) 33, 1995) 1 на цей час впроваджується на ринках Великобританії, Фінляндії, Сполучених Штатів Америки та Швеції як засіб лікування простих і комплексних парціальних судомних нападів епілепсії без або з наявністю вторинної генералізації судом У багатьох країнах світу найближчим часом очікується дозвіл на застосування вказаних сполук У сполук з формулою (І) антиконвульсивна активність первісно була виявлена у традиційному експерименті - максимальному електрошоковому судомному тесті (МЕС-тесті) на мишах (Shank, CM О ю ю CD CO Ю R P , Gardocki, J F , Vaught, J L , Davis, С В , Schupsky, J J , Raffa, R В , Dodgson, S J , Nortey, S O , and Maryanoff, В Е , Epilepsia 36 450 - 460, 1994) Подальші дослідження показали, що сполуки з формулою (І) також є високоефективними у МЕС-тесті на пацюках Нещодавно було встановлено, що топірамат ефективно блокує судоми у декількох моделях епілепсії у гризунів (J Nakamura, S Tamura, T Kanda, A Ishu, К Ishihara, T Senkawa, J Yamada, and M Sasa, Eur J Pharmacol 24, 83-89, 1994) та у моделях "вибухового" варіанту епілепсії у тварин (A Wauquier and S Zhou, Epilepsy Res 24, 73-77, 1996) Останні ДОКЛІНІЧНІ дослідження з топіраматом відкрили раніше невідомі фармакологічні властивості препарату, які передбачають, що топірамат може бути ефективно використаний для лікуванні ожиріння Суть винаходу Згідно З даним винаходом, виявлено, що сполуки з наступною формулою І X CH2OSO2NHR, 53655 та R7, зокрема, обидва є алкільними групами наприклад, метальними До другої великої групи сполук належать сполуки з формулою (І), де X є СН 2 , a R4 та Rs об'єднані у бензольне кільце Третю групу формують ті, в яких R2 та R3 обидва є атомами водню Сполуки з формулою (І) можуть бути синтезовані за допомогою наступних способів А) Реакція між спиртом з формулою RCH2OH та хлорсульфаматом, що має формулу CISO2NH2 або CISO2NHR-1, в присутності основи - наприклад, калію а-бутоксиду або натрію гідриду, при температурі від -20°С до 25°С у розчиннику - такому, як толуол, тетрапдрофуран або диметилформамід, де R є складовою з наступною формулою (III) X де X - атом кисню О або група СН2, a Ri R2, R3, R4 та R5 є такими, як зазначено нижче, можуть бути ефективно використані при лікуванні ожиріння Детальний опис винаходу Сульфаматні деривати, що запропоновані винаходом, мають наступну формулу (І) , X CH2OSO2NHR, (І) ^ * де X - група СНг або кисень, Ri - водень або алкіл, а R2, R3, R4 та R5 - незалежно атоми водню або низькомолекулярні алкоксигрупи, коли X - кисень, R2 та R3 та/або R4 та Rs разом можуть бути метилендюксигрупами, які мають наступну формулу (Ч) R6 Ч / />— N). (II) де R6 та R7 ті самі або ІНШІ І Є атомами водню чи низькомолекулярними алкілами або обидва є алкілами і об'єднані у циклопентилове чи циклогексилове кільце Ri у деяких випадках є атомом водню або алкілом, що містить 1-4 атоми вуглецю -наприклад, метилом, етилом або ізопропілом Згідно з цією специфікацією, алкіл включає прямі та розгалужені алкільні ланцюги Для R2, R3, R4, R5, R6 та R7 алкільні групи містять від 1 до 3 атомів вуглецю, сюди належать метил, етил, ізопропіл та п-пропіл Певну групу сполук, які мають формулу (І), складають ті, в яких X є атомом кисню, a R2 та R3, а також R4 та Rs разом є метилендюксигрупами з формулою (II), де R6 та R7 обидва є атомами водню, алкільними групами або об'єднані у спіроциклопентилове чи спіроциклогексилове кільце, де R6 (ІН) Б) Реакція між спиртом з формулою RCH2OH та сул ьфури л хлоридом, що має формулу SO2CI2, в присутності основи - такої, як триетиламін або піридин, при температурі від -40°С до 25°С у розчиннику - такому, як диетиловий ефір або метиленхлорид, результатом реакції є хлоросульфат, формула якого RCH2OSO2CI Далі отриманий хлоросульфат RC2OSO2CI може бути підданий реакції з аміном, що має формулу R1NH2, при температурі від -40°С до 25°С у розчиннику - такому, як метиленхлорид або ацетонітрил, в результаті утворюється кінцева сполука з формулою (І) Умови реакції для способу Б) також описані Т Tsuchiya та співавт (Tet Letters, №36, crop 3365-3368, 1978) В) Реакція між хлоросульфатом з формулою RCH2OSO2CI та азидом металу - наприклад, натрію азидом, у розчиннику - такому, як метиленхлорид або ацетонітрил, в результаті утворюється азидосульфат з формулою RCH2OSO2N3, як описано М Hedayatullah (Tet Letters, С 2455-2458, 1975) Далі азидосульфат відновлюється до сполуки з формулою (І), де Ri є атомом водню, шляхом каталітичного гідрування, зокрема, з благородним металом та воднем або при нагріванні з металевою міддю у такому розчиннику, як метанол Сировина - спирт RCH2OH - може бути отриманий як комерційним шляхом, так і згідно з стандартними технологіями Наприклад, сировина з формулою RCH2OH, де як R2 та R3, так і R4 та Rs є ідентичними і мають формулу (II), може бути отримана згідно з способом R F Brady (Carbonhydrate Research, Vol 14, С 35-40, 1970) або шляхом реакції між триметилсшиловим енольним ефіром альдегіду чи кетону з формулою R6COR7 та фруктозою при температурі біля 25°С у розчиннику з групи галогенпохідних вуглеводнів (наприклад, у метиленхлориді), в присутності протонної (наприклад, НСІ) чи ЛЬЮІСОВОІ кислоти (наприклад, цинку хлориду) Реакція з триметилсілиловим енольним ефіром описана G L Larson та співавт (J Org Chem , Vol 38, №22, с 3935, 1973) Далі, карбонові кислоти та альдегіди, що ВІДПОВІДНО мають формули RCOOH та RCHO, можуть 53655 бути відновлені до сполук з формулою RCH2OH жить від форми препарату, що є найзручнішою у застосуванні - наприклад, пероральної, у супозизгідно з стандартними технологіями відновлення торіях чи парентеральної При виготовленні комнаприклад, шляхом реакції з ЛІТІЮ алюмопдридом, позицій для застосування у пероральній формі натрію боропдридом або боранможуть бути використані будь-які звичайні фарматетрапдрофурановим комплексом в інертному цевтичні засоби Так, при виготовленні рідких прерозчиннику -такому, як диглім, тетрапдрофуран паратів для перорального застосування (суспенабо толуол, при температурі від 0°С до 100°С, зій, еліксірів та розчинів) придатними зокрема, як описано Н О House (Modern Synthetic формоутворювачами є вода, ГЛІКОЛІ, ОЛІЇ, спирти, Reactions, 2nd Ed , С 45-144, 1972) ароматизатори, консерванти, барвники та їм подіСполуки, які мають формулу (І), можуть також бні речовини, при виготовленні твердих препаратів бути отримані шляхом процесу, запропонованого для перорального застосування (порошків, капсул патентом США №4,513,006, що включений уданий та таблеток) придатними є крохмалі, цукри, розріопис у вигляді посилання джувачі, гранулостворюючі агенти, змащувачі, До сполук з формулою (І) належать також сполучні речовини, подрібнювачі та їм подібні різноманітні Індивідуальні ізомери та рацемати, Завдяки своїй легкості у застосуванні таблетки та зокрема такі ізомери, що характеризуються акапсули є найбільш зручною формою препарату, і (нижнім) та р- (верхнім по відношенню до плану для їх виготовлення використовують тверді формалюнку) розташуванням R2, R3, R4 та Rs на 6моутворюючі речовини За бажанням таблетки членному КІЛЬЦІ Бажано, щоб атоми кисню у склазгідно з стандартними технологіями можуть бути ді метилендюксигрупи (II) були розташовані на вкриті цукровою оболонкою або такою, що розчиодному боці 6-членного кільця няється у тонкій кишці Можна також застосовуваДія сполук з формулою (І) при лікуванні ожити препарат у формі супозиторіїв, у цьому випадку ріння була вперше зареєстрована у декількох довяк формоутворювач можна використовувати масгострокових (від 3 МІСЯЦІВ ДО 2 років) доклінічних ло какао Для парентеральних форм носієм звидослідженнях Застосування топірамату у низьких чайно є стерильна вода, але з метою надання додозах (10мг/кг маси тіла) викликало значне знидаткової розчинності або для консервації розчину ження швидкості зростання маси тіла або м зменможна додавати ІНШІ інгредієнти При виготовленні шення у гризунів та собак Аналіз споживання їжі ІН'ЄКЦІЙНИХ суспензій використовуються придатні ПІДДОСЛІДНИМИ тваринами показав, що вплив топірідкі формоутворювачі, суспензуючі агенти та порамату на масу тіла реалізується більше за рахудібні їм речовини На цей час топірамат викориснок зниження ефективності метаболізму, ніж за товується для перорального прийому у вигляді рахунок зменшення споживання їжі У КЛІНІЧНИХ круглих таблеток, що містять 25, 100 або 200мг дослідженнях, в яких топірамат призначали хводіючої речовини Також таблетки містять наступні рим на епілепсію, зменшення маси тіла було станеактивні компоненти гідровану лактозу, прежетистичне значущим побічним ефектом латинізований крохмаль, мікрокристалічну целюДля лікування ожиріння сполуку з формулою лозу, натрію крохмаль-гліколят, магнію стеарат, (І) можна призначати середньостатистичній дороочищену воду, віск карнауби, пдроксипропілслій людині в добовій дозі від 50 до 200мг, звичайметилцелюлозу, титану дюксид, поліетиленгліно у два прийоми Дозова одиниця препарату місколь, синтетичний оксид заліза та полісорбат - 80 тить приблизно 25 - ЮОмг діючої речовини Фармацевтична композиція, описана цим виДля виготовлення фармацевтичних композинаходом, містить на 1 дозову одиницю (таблетку, цій, запропонованих цим винаходом, одну чи бікапсулу, порошок для ІН'ЄКЦІЙ, чайну ложку, супольше сульфаматних сполук з формулою (І) ретезиторій та їм подібні) приблизно від 25 до 200мг льно перемішують з формоутворюючою діючої речовини речовиною згідно з відомими технологіями фармацевтичного виробництва Формоутворювач може мати різноманітну природу, його вибір зале ТОВ "Міжнародний науковий комітет' вул Артема, 77, м Київ 04050, Україна (044)236 - 47 - 24