Спосіб комплексного лікування хворих на колоректальний рак із застосуванням аутовакцинотерапії

Спосіб комплексного лікування хворих на колоректальний рак із застосуванням аутовакцинотерапм, що включає радикальну операцію та ад'ювантну хіміотерапію, який відрізняється тим, що між курсами хіміотерапії вводять тричі підшкірно по 3 мл аутовакцину, одержану шляхом інкубації пухлинних клітин з культуральною рідиною мікроорганізму В subtihs B-7025, з наступними двома Винахід, що заявляється, стосується медицини, а саме онкології і може використовуватися для лікування хворих на колоректальний рак За останні десятиріччя спостерігається ріст захворюваності на рак товстої кишки (РТК) в усьому СВІТІ В багатьох зарубіжних публікаціях стосовно РТК не виділяють окремо випадки раку ободової кишки (РОК) і раку прямої кишки (РГЖ), а об'єднують їх поняттям - колоректальний рак Високу захворюваність зафіксовано в країнах Західної Європи та Північної Америки В країнах Азії та Африки ця патологія трапляється рідко В Україні в 2000 році захворюваність на РОК складала 17,9 випадків, смертність 11,9 випадків, а захворюваність на РПК складала 16,6 випадків, смертність 11,3 випадків на 100000 населення [1] і займала третє місце в загальній структурі онкологічних захворювань Захворюваність на колоректальний рак серед ЧОЛОВІКІВ і жінок приблизно однакова, вища в міського населення порівняно з сільським До того ж спостерігається тенденція до підвищення захворюваності, що робить актуальним пошук більш ефективних методів лікування піясляоперацшна, інколи разом з хіміотерапією Основою радикального лікування колоректального раку є оперативне втручання різного об'єму, що залежить як від розповсюдженості процесу, так і від локалізації пухлини Як показують результати спостереження, більшість прооперованих хворих гинуть від метастазів Це означає, що на момент виявлення первинної пухлини у багатьох хворих процес метастазування ракових клітин давно почався і уже існують мікрометастази, які не завжди можна виявити за допомогою найсучасніших методів діагностики Отже для адекватного лікування цієї категорії хворих недостатньо використання тільки оперативного втручання Необхідно додаткове системне ад'ювантне лікування, яке проводиться після радикальної операції і направлене на знищення віддалених мікрометастазів з метою збільшення безрецидивного і загального виживання хворих Вилікування є найважливішим завданням при лікуванні злоякісних процесів Для лікування кол о ректального раку застосовують хірургічний, променевий та цитотоксичний методи Лікування РОК і РІЖ має як загальні методи, так і ВІДМІННІ Основна ВІДМІННІСТЬ стосується ад'ювантної хіміотерапії"! (АХТ) - при РОК застосовують декілька комбінацій АХТ, тоді як при РПК значне місце займає променева терапія до- або ревакцинаціями через 1 -3 та 4-6 МІСЯЦІВ Відомо, ЩО застосування ад'ювантної хіміотерапії, яка проводиться після операції, суттєво підвищує КІЛЬКІСТЬ вилікуваних хворих Проведення АХТ обґрунтовується необхідністю впливу на клінічне не визначені мікрометастази пухлин, наявність яких не можна виключити після хірургічного вилучення первинного осередку Після АХТ подовжується тривалість безрецидивного періоду, а це позитивно впливає і на тривалість життя лікованих пацієнтів О (О со Ю ю 55360 імунної системи є першочерговою необхідністю після проведення курсів АХТ та оперативного втручання, яке само по собі також викликає імунодепресію організму хворих Таким чином, для підвищення ефективності лікування хворих на колоректальний рак з ад'ювантним компонентом терапії доцільно використовувати ДОПОМІЖНІ засоби, необхідні для відновлення імунної системи, підвищення протипухлинної резистентності та покращення якості життя лікованих пацієнтів Це досить важливо і на це звертають особливу увагу в схемах сучасної терапії Створення методів комплексного лікування онкологічних хворих з використанням специфічної імунотерапії в післяопераційний період є актуальВідомо, ЩО перші позитивні успіхи на основі ним Досліджуються протипухлинні вакцини та їх яких внесені зміни в стандарт лікування колорекефективність при різних онкологічних процесах тального раку були одержані групою онкологів [2] ВІДОМІ на сьогодні експериментальні та КЛІНІЧНІ Статистичне достовірне покращення віддалених дані вказують на дуже великий спектр протипухрезультатів (3-х річне виживання без ознак пролинних вакцин, котрі використовуються в КЛІНІЧНІЙ гресування) відмічено у лікованих пацієнтів, які практиці одержували 5-Fu в комбінації з левамізолом (Lv) Опубліковані на початку 90-х років результати Відомо, ЩО ПОЗИТИВНІ результати одержано паліативної XT колоректального раку комбінацією зарубіжними онкологами при застосуванні проти5-Fu і лейковорину (кальцію фолінату - Cf) показапухлинних вакцин в лікуванні хворих "на колорекли, що така комбінація суттєво ефективніша по тальний рак [6 - 8] безпосередньому впливу на процес На сьогодні ВІДОМІ також експериментальні та КЛІНІЧНІ дані відомо, що CF найпоширеніший біохімічний модупо ефективності профілактики рецидивів та металятор 5-Fu, котрий успішно застосовується як в стазів за допомогою вітчизняної протипухлинної паліативній так і ад'ювантній XT колоректального аутовакцини [9, 10] Відмічено стимулюючий вплив раку вакцини на функції клітинного і гуморального імунітету На сьогодні систематизовано матеріал КЛІНІЧНИХ досліджень при використанні різних схем і В основу винаходу, що заявляється, поставкомбінацій АХТ в лікуванні хворих на колоректальлено задачу удосконалення способу лікування ний рак і підготовлено методичні рекомендації по її хворих на колоректальний рак шляхом включення застосуванню [3] до схеми лікування специфічної імунотерапії аутовакциною з високою імуногенністю, щоб забезпеНайбільш близьким аналогом до способу, що чити відновлення пошкодженого імунітету, підвизаявляється, є спосіб лікування хворих колоректащення протипухлинної резистентності та льним раком [ 4 ], який полягає в тому, що через збільшення тривалості і, що дуже важливо, покра21 - 35 днів після хірургічного втручання проводять щення якості життя лікованих пацієнтів АХТ 5-фторурацилом в комбінації з лейковорином (5Fu +Cf) Поставлена задача вирішується тим, що при комплексному лікуванні хворих на колоректальний Проведені відомими групами онкологів КЛІНІЧНІ рак з ад'ювантним компонентом хіміотерапії в дослідження [5] показали, що не знайдено великої проміжках між курсами АХТ проводять специфічну різниці в ефективності при застосуванні високих і аутоімунотерапію вакциною, одержаною з пухлиннизьких доз Cf, а також більш тривалого (12 міс) і них клітин, оброблених фільтратом культуральної відносно короткого (6 міс) курсів лікування Отже рідини мікроорганізму В subtihs B-7025 [11], шлявибір конкретної комбінації АХТ повинен ґрунтувахом 3-разового підшкірного введення в дозі по Змл тися на основі оцінки токсичності і вартості лікування Завдяки способу-прототипу досягають зро3 наступними двома ревакцинаціями через 1 - 3 та стання 5-річного виживання лікованих пацієнтів на 4 - 6 МІСЯЦІВ 11% Використання протипухлинної аутовакцини з Але існують і негативні сторони АХТ Розвиток високою імуногенністю дозволяє вводити її в невипобічних ефектів при застосуванні хіміопрепаратів, соких дозах для зменшення білкового навантаякі мають токсичність негативно-позначаються на ження на організм, що позитивно впливає на відстані хворих, погіршується якість їх життя під час новлення імунітету лікованих пацієнтів, який та після проведення курсів хіміотерапії значно пригнічується після АХТ та хірургічного втручання, яке й саме по собі викликає імунодепВідомо, ЩО будь-який курс АХТ не знищує усі ресію організму пухлинні клітини, а можливість збільшення доз не є безмежною До того ж збільшення дози не поСуть способу комплексного лікування хворих кращує виживання, а суттєво погіршує якість життя на колоректальний рак полягає в тому, що через пацієнтів Слід враховувати, що протипухлинні 21 - 35 днів (зважаючи на стан хворого) після рапрепарати діють не тільки на пухлинні клітини, але дикальної операції проводять 4 курси ад'ювантної й на нормальні, на ендокринні органи та саму імухіміотерапії, а в проміжках між цими курсами ввонну систему, котрі забезпечують боротьбу з ракодять тричі підшкірне по 3 мл з наступними двома вими клітинами, що залишилися після протипухревакцинаціями через 1 - 3 та 4 - 6 МІСЯЦІВ аутовалинної терапії Отже реабілітація цих органів та кцину, одержану шляхом інкубації пухлинних кліПошуки ефективного режиму АХТ для колоректального раку, зокрема РОК, почалися тоді, коли на початку 60-х років була встановлена відносна ефективність 5-фторурацилу (5-Fu) в якості паліативної хіміотерапії при названій патології В цьому напрямку в 60 - 80-х роках проведено ряд КЛІНІЧНИХ досліджень з метою вивчення ролі як монотерапм 5-Fu, так і його комбінацій з різними цитостатиками (вшкристином, МІТОМІЦИНОМ С та ш), а також з імуномодуляторами (BCG, левамізолом та ін), але тривалий час жодній КЛІНІЧНІЙ групі не вдавалося переконливо довести ефективність АХТ Однак онкологи продовжували вивчати нові варіанти комбінацій 5-Fu та режими введення АХТ 55360 враховуючи ВІДПОВІДНИЙ стан хворого, починаючи з 21 дня провели 4 курси ад'ювантної хіміотерапії за схемою - 5Fu+Cf, в дозах (5-Fu - 425мг/м + Cf 2 20мг/м ) обидва препарати вводили внутрішньовенно з 1 по 5 день, з інтервалом між курсами 4 тижні В проміжках між курсами ад'ювантної XT (на 14-й день після закінчення І, II, III курсу) проводили аутоімунотерапію протипухлинною вакциною, підшкірне в дозі 3,0мл на 1 введення Через 2,5міс та 5,5міс після IV курсу АХТ провели одноразові ревакцинації в дозі по Змл В процесі лікування визначали імунологічні показники до операції і після закінчення комплексного лікування Відмічена нормалізація основних субпопуляцій лімфоцитів крові до операції Т+ + активні (CD3 DR ) - 6,3%, після лікування - 10,1%, + + В-активні ( CD3 DR ) до операції - 8,3%, після лікування 12,5% (норма - 15,0% ), Т-хелпери (CD4+) до операції - 50,7%, після лікування - 41,8% (норма - 40,0%), В-лімфоцити (CD19+) до операції - 7,5%, після лікування 12,8% (норма - 15,0%) Продукція гама-штерферону мононуклеарами до операції 18.8МЕ, після лікування - 29.6МЕ (норма - 32МЕ) На лютий місяць 2002р хвора знаходилась під наглядом без проявів прогресування хвороби Приклад 2 Хворий Шп-ко М Д , 1941 р н Діагноз аденокарцинома прямої кишки з Mts в печінку, IV стадія (T4NoMi) Операція 6 06 2000 р Брюшноанальна резекція прямої кишки середнього ампулярного відділу Атипічна резекція печінки, клиноподібна справа Після операції, враховуючи ВІДПОВІДНИЙ стан хворого, починаючи з 17 дня провели 4 курси ад'ювантної хіміотерапії за схемою 5Fu+Cf, в дозах (5-Fu - 425мг/м2 + Cf - 20мг/м2) обидва препарати вводили внутрішньовенно з 1 по 5 день, з інтервалом між курсами 4 тижні В проміжках між курсами ад'ювантної XT (на 14-й день після закінчення І, II, III курсу) проводили аутоімунотерапію протипухлинною вакциною, підшкірно в дозі 3,0мл на 1 введення Через 2міс та 5 міс після IV курсу АХТ провели одноразові ревакцинації в дозі по Змл В процесі лікування визначали імунологічні показники до операції і після закінчення комплексного лікування Відмічена нормалізація основних Таблиця субпопуляцій лімфоцитів крові до операції Тактивні (CD3+DR+) - 6,1%, після лікування - 9,9%, Показники 5-річного виживання хворих на коло + + В-активні ( CD3 DR ) до операції - 8,0%, після ліректальний рак при різних методах лікування кування 11,5% (норма - 15,0%), Т-хелпери (CD4) до операції - 52,2%, після лікування - 42,4% (норма Вид лікування КІЛЬКІСТЬ Виживання хворих - 40,0%), В-лімфоцити (CD19) до операції - 5,5%, пацієнтів (%) після лікування 12,9% (норма - 15,0%) Продукція Хірургічний (X) 105 29,0 ±5,0 гама-штерферону мононуклеарами до операції Х+АХТ 95 50,0 ±8,0 18.5МЕ, після лікування - 29.9МЕ (норма - 32МЕ) X + АХТ + АІТ 27 63,0 ±15,0 На березень місяць 2002р хворий знаходився під наглядом без проявів прогресування хвороби Дані таблиці свідчать про зростання 5-річного Проведені дослідження свідчать про те, що виживання лікованих пацієнтів основної групи на включення протипухлинної аутовакцини в схему з 13% у порівнянні з групою без проведення аутоіад'ювантним компонентом лікування хворих на мунотерапм, та на 34% у порівнянні з групою, де колоректальний рак сприяє більш якісному протіпроводили тільки радикальне втручання канню післяопераційного періоду у порівнянні з Приклади результатами лікування тільки АХТ Приклад 1 Хвора Пав-ко З П , 1939 р н ДіагОтже, специфічна імунотерапія може бути ноз аденокарцинома прямої кишки верхньоскладовою комплексної терапії, якщо використовуампулярного відділу, III стадія (T3N2M0) Операція ється сумісно з ад'ювантною хіміотерапією, яка в 4 10 1999р Брюшно-анальна резекція прямої кишсвою чергу діє синергічне з аутоімунотерапією ки верхньо-ампулярного відділу Після операції, тин в культуральній рідині мікроорганізму В subtihs В-7025 КЛІНІЧНІ дослідження способу, що заявляється проводили у відділенні абдомінальної онкології Інституту онкології АМН України Вивчення ефективності комплексного лікування хворих на колоректальний рак при III стадії (Т34 Ni з Мо) захворювання після радикальної операції проаналізовано у 227 пацієнтів 3 них проліковано 27 хворих - ад'ювантна XT при використанні аутоімунотерапм (Х+АХТ+АІТ) - основна група, 95 хворих - ад'ювантна хіміотерапія (Х+АХТ), 105 хворих - тільки хірургічний метод (X) Курси АХТ проводили по схемі 5Fu+Cf (5Fu 425мг/м + Cf 20 мг/м ), обидва препарати вводили внутрішньовенно з 1 по 5 день, з інтервалом між курсами - 4 тижні Зазначені групи були однорідними за віком, стадіями захворювання, наявністю супроводжуючої патологи, видами оперативних втручань, всі пухлини були аденокарциномами Отже хворі в досліджуваних групах були з найбільшим поширенням злоякісного процесу, тобто з найвищим ризиком розвитку рецидивів, а отже з найгіршим прогнозом для виживання Виживання лікованих пацієнтів визначали актуриальним методом, порівняльний аналіз виживання проводили за допомогою logrank-критерію [12] Класифікацію пухлин проводили за системою TNM 4-го видавництва [13] Якість життя лікованих пацієнтів визначали по Карновському [14] Основними критеріями ефективності лікування були якість і тривалість життя лікованих пацієнтів Вивчені 5-річні результати ефективності лікування хворих на колоректальний рак при використанні протипухлинної аутовакцини в комплексному лікуванні з ад'ювантним компонентом хіміотерапії Відмічено збільшення показників 5-річного виживання лікованих пацієнтів основної групи (Х+АХТ+АІТ) до 63% проти 50% в групі без проведення аутоімунотерапм (Х+АХТ), та покращення якості життя в цих групах до 70% і 60% ВІДПОВІДНО Суть способу пояснюють таблиця і приклади (1 - 2) конкретного виконання 8 55360 Механізмом цієї синергічної взаємодії, очевидно, є імуноопосередковане руйнування анатомічних і судинних бар'єрів в солідних пухлинах, що дає кращий доступ хіміопрепаратів до пухлинних клітин Таким чином, для підвищення ефективності АХТ доцільно застосовувати специфічну імунотерапію вакциною, яка необхідна для відновлення імунної системи, підвищення протипухлинної резистентності, збільшення тривалості та покращення якості життя лікованих пацієнтів Результати ефективності по критерію 5річного виживання та якості життя лікованих пацієнтів за способом, що заявляється, свідчать про перспективність і ДОЦІЛЬНІСТЬ застосування цього способу при лікуванні хворих на колоректальний рак 10 ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ 1 Захворюваність, смертність, показники ДІЯЛЬНОСТІ онкологічної служби Бюлетень національного канцер-реєстру України Київ, 2001 116с 2 Moertel С G , Fleming T К , MacDonald J S et al Levamisole and fluorouracile for adjuvant therapy of resected colon cancer N Engl J Med 1990, 322 352-358 3 Шпарык Я В , Билынский Б Т Химиотерапия рака толстой кишки Ebewe 1999 -48 с 4 W o l m a r k N , Rockette H , Mamounas E et al Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorm, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorm, and levamisole in patients with Dukes В and С carcinoma of the colon results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Progect C-04 J Clm Oncol 1999,17 35533559 5 Haller D G , Catalano P J , MacDonald J S et al Fluoraoracil, leucovorm and levamisole adjuvant therapy for colon cancer Preliminary results of INT 089 Proc ASCO 1996,15 209 6 Hoover H С J r , Brandhorst J S , Peters L С , Surdyke M G , Takeshita Y , Madanaga J , Muenz L R , Hanna M G Jr Adjuvant active specific immunotherapy for human colorectal cancer 6 5-year median follow-up of a phase III prospectively randomized trial J Clm Oncol 1993, 11(3) 390-9 7 Vermorken J В , Claessen A M , van Tmteren H , et al Active specific immunotherapy for stage II and stage III human colon cancer a randomised trial Lancet 1999,353(9150) 345-50 8 Harris J E , Ryan L , Hoover H С J r , et al Adjuvant active specific immunotherapy for stage II and III colon cancer with an autologous tumor cell vaccine Eastern Cooperative Oncology Group Study E5283 J Clm Oncol 2000, 18(1) 148-57 9 Затула Д Г Микроорганизмы, рак и противоопухолевый иммунитет Киев Наук думка, 1985 -248 с 10 Патент 10555 України, МПК А61К35/74 Спосіб специфічної імунотерапії онкологічних хворих після радикальної операції / Потебня ГП, Загадарчук Н Л, Ситенко В К, Кикоть В О, № 93005385, Заявл 5 08 93, Опубл 11 10 99, Бюл № 6 11 Заявка на патент України №2001064158 від 15 06 01 р на винахід „Спосіб одержання протипухлинної аутовакцини" 12 Esteve J , Benhamou E , Raymond L Statistical methods in cancer research (v 4) Desknptive Epidemiology (IARC scientific publications N128) IARC, Lyon 1994 -302pp 13 Атлас TNM Иллюстрированное руководство no TNM/pTNM - классификации злокачественных опухолей /Пер с англ 4-го издания/ Под ред В Е Кратенка, Е А Короткевича, Минск Белорусский центр науч мед информации 1998 381с 14 Manual for clinical research in breast cancer 3 r d Edition EORTC Breast Cancer Cooperative group 1 s t European Breast Cancer Conference, Florence, 29 September - Oktober 1998 (Ed J A van Dongen) EORTC, Brussels, 1998 131pp Підписано до друку 03 04 2003 p Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24