Дигідрат (2r,3s)-3-трет-бутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3-фенілпропіонату 4,10b-діацетокси-2a-бензоїлоксі-5b,20-епокси-1-гідроксі-9-оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен-13a-ілу та спосіб його одержання

Дипдрат (2R,3S)-3-TpeT-6yroKCHKap6oHinaMiHO2-пдрокси-З-фенілпропюнату 4,10 р -діацетокси 2 а -бензоілоксі-5 р ,20-епокси-1 -пдроксі-9-оксо-19нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-13 а -ілу О О 2 Спосіб одержання дипдрату (2R,3S)-3-TpeTбутоксикарбоніламіно-2-пдрокси-Зфенілпропюнату 4,10р-діацетокси-2а бензоілоксі-5 р ,20-епокси-1 -пдроксі-9-оксо-19-норциклопропа[д]такс-11 -ен-13 а -ілу, який відрізняється тим, що кристалізують (2R,3S)-3-TpeT-6yTOKCHKap6oHinaMiHO-2-riflpoKCH-3 Настоящее изобретение относится к гидрату (2R,3S)-3-TpeT-6yroKCHKap6oHHnaMHHO-2-rHflpoKCH фенілпропюнат 4,10 р -діацетокси-2 а -бензоілоксі5 р ,20-епокси-1 -пдроксі-9-оксо-і 9-норциклопропа[д]такс-11-ен-13а-ілу або його сирий дипдрат в суміші води й аліфатичного спирту, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або в суміші води й кетону, що містить від 3 до 4 атомів вуглецю, сушать одержаний продукт при пониженому тиску та витримують його в разі потреби в умовах відносної вологості вищій чи рівній 40% або висушують продукт безпосередньо в умовах відносної вологості вищій чи рівній 40% 3 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що кінцеве об'ємне співвідношення води/спирту та води/кетону складає між 3/1 -1/3 4 Спосіб за одним з пп 2 або 3, який відрізняється тим, що спиртом є етанол і кетоном є ацетон 5 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що сушіння або можливу витримку при ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ ВИЩІЙ або рівній 40% здійснюють при темпе ратурі близько 40°С, при тиску близько 5кПа, і продукт стабілізують за цих умов зі вмістом води З - 5% 6 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що працюють виходячи безпосередньо з етанолового розчину (2R,3S)-3-TpeT-6yroKCHKap6oHinaMiHO-2пдрокси-3-фенілпропюнату 4,10р-діацетокси-2а бензоілоксі-5 р ,20-епокси-1 -пдрокси-9-оксо-19нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-13 а -ілу, одержаного шляхом зняття захисту в кислому середовищі зі складного ефіру (2R, 4S, 5R)-3-TpeTбутоксикарбоніл-2-(4-метоксифеніл)-4фенілоксазолідин-5-карбоксилату 4,10 р діацетокси-2а -бензоілоксі-5р ,20-епокси-1пдроксі-9-оксо-і 9-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен13 а -ілу 3-фенилпропионат 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1 -гидрокси-Э-оксо-19-нор-цик О ю ю 55401 лопропа[д]такс-11-ен-13а-ила и к способу его получения (2Р,33)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10р-диацетокси-2абензоилокси-5р,20-эпокси-1 -ГИДРОКСИ-9-OKCO-I 9 нор-циклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила имеет замечательные противораковые и противолейкемические свойства (2Р,33)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10р-диацетокси-2абензоилокси-5р,20-эпокси-1 -гидрокси-9-оксо-19нор-циклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила получают по способу, который описан, в частности, в международной заявке PCTWO 94/13654 Было найдено, что дигидрат (2R,3S)-3-TpeTбутоксикарбониламино-2-гидрокси-З-фенилпропионат 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1 -гидрокси-Э-оксо-19-норциклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила имеет стабильность, значительно превышающую стабильность безводного продукта Согласно изобретению дигидрат (2R,3S)-3трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-З-фенилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси5р,20-эпокси-1 -гидрокси-Э-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила можно получать кристаллизацией (2Р,33)-3-трет-бутоксикарбониламино-2гидрокси-3-фенилпропионата 4,10р-диацетокси2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо19-нор-циклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила или перекристаллизацией дигидрата в смеси воды и алифатического спирта, содержащего от 1 до 3 атомов углерода, или в смеси воды и кетона, содержащего от 3 до 4 атомов углерода, с последующей сушкой при пониженном давлении выделенного продукта и с возможным выдерживанием при относительной влажности, выше или равной 40%, или с прямой сушкой в атмосфере, влажность которой выше или равна 40% Для осуществления способа согласно изобретению наиболее целесообразно растворить (2Р,33)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-З-фенилпропионат 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1-гидрокси-9оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-1 За-ила или его гидрат в алифатическом спирте, содержащем от 1 до 3 атомов углерода, или в кетоне, содержащем от 3 до 4 атомов углерода, обрабатывать раствор водой, засеять раствор дигидратом и снова обработать водой, отделить полученные кристаллы, затем сушить их при пониженном давлении, потом выдержать в случае необходимости в атмосфере, относительная влажность которой выше или равна 40%, т е в качестве примера, при относительной влажности 40%, сушку осуществляют при остаточном давлении приблизительно 1,ЗЗкПа при температуре 25°С и при остаточном давлении приблизительно 3,86кПа при температуре 45°С, или сушить их непосредственно в атмосфере, относительная влажность которой выше или равна 40%, т е в качестве примера при относительной влажности 40%, сушку осуществляют при остаточном давлении около 1,ЗЗкПа при температу ре 25°С и при остаточном давлении 3,86кПа при температуре 45°С Обычно (2R,3S)-3-TpeT-6yroKCHKap6oHHnaMHно-2-гидрокси-З-фенилпропионат 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1-гидрокси-9оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-1 За-ила или его гидрат растворяют в избытке алифатического спирта, предпочтительно этанола, или в избытке кетона, предпочтительно ацетона Количество спирта или кетона составляет предпочтительно между 4 и 16 объемными частями по отношению к весу применяемого (2R,3S)-3-TpeTбутоксикарбониламино-2-гидрокси-З-фенилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1 -гидрокси-Э-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-1 За-ила Обычно воду добавляют таким образом, чтобы конечное объемное отношение воды/спирта или воды/кетона составляло между 1 / 3 и 3 /1 Дигидрат (2R,3S)-3-TpeT-6yroKCHKap6oHHnaMHно-2-гидрокси-З-фенилпропионат 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1-гидрокси-9оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-1 За-ила, который кристаллизуют, отделяют предпочтительно фильтрованием или центрифугированием Сушку или возможное выдерживание в атмосфере, относительная влажность которой выше или равна 40%, осуществляют при пониженном давлении, составляющем обычно между 0,5 и ЗОкПа, предпочтительно около 5кПа при температуре между 10 и 70°С, предпочтительно около 40°С Была исследована изотерма активности воды продукта Так, образцы дигидрата (2R,3S)-3-TpeTбутоксикарбониламино-2-гидрокси-З-фенилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20зпокси-1 -гидрокси-Э-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-1 За-ила, дегидратированные тщательной сушкой, поддерживали в атмосфере относительной влажности (HR), контролируемой при 25°С, что касается содержания воды, определяемого методом ATG, показывают, что продукты стабилизируются при содержании воды около 4% (между 3 и 5%), когда относительная влажность выше или равна 40% (теоретическое содержание воды 4,15% для дигидрата) Для осуществления способа согласно изобретению можно работать непосредственно с этаноловым раствором (2R,3S)-3-TpeT-6yroKCHKap6oHHnамино-2-гидрокси-З-фенилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1-гидроксиЭ-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-1 За-ила, полученным после снятия защиты в кислой среде (2R,4S,5R)-3-TpeT-6yroKCHKap6oHHn-2-(4-MeTOKCHфенил)-4-фенилоксазолидин-5-карбоксилата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1гидрокси-Э-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен13а-ила Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение ПРИМЕР 1 В трехгорлую колбу вводят 2г сырого (2R, 3S)З-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-З-фенилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси5р,20-эпокси-1 -гидрокси-Э-оксо-19-нор-циклопропаГа1такс-11-ен-1 За-ила и 20см3 абсолютного эта 55401 нола К раствору, перемешиваемому при 50°С, добавляют в течение 45 минут приблизительно 3 20см воды, затем полученную суспензию охлаждают до температуры около 20°С После фильт3 рования продукт промывают на фильтре с 20см смеси абсолютного этанола-воды (в объемах 1 1), потом продукт сушат при 40°С при пониженном давлении (5,ЗкПа) Получают 1,64г дигидрата (2Р,33)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси3-фенилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-зпокси-1 -гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила, содержащего 3,8% через ATG воды (теоретическая величина содержания в воде дигидрата 4,15%) Полученный выход составляет около 80% Диаграммы DPRX (диаграммы порошка в рентгеновских лучах) показывают, что полученный продукт имеет характеристики дигидрата Диаграмму порошка в рентгеновских лучах получают при помощи аппарата Филипс FW1700® с антикатодной трубкой из кобальта (Я, К^ = 1.7889А), продувку осуществляют при начальной продувке под утлом 5° 2-6, при конечной продувке под утлом 40° 2-6, шагом 0,02° 2-6, из расчета 1 секунда на 1 шаг, используя таблетку кремния Термогравиметрический анализ (ATG) осуществляют при помощи термобаланса ПеркинаЭлмера, термогравиметрия 7® при начальной температуре 25°С и при конечной температуре 300°С, с градиентом температур 10°С в минуту ПРИМЕР 2 В реактор, продутый азотом, вводят 515г сырого дигидрата (2Р,33)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-З-фенилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1-гидрокси9-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11-ен-13а-ила и 4 литра абсолютного этанола Нагревают суспензию при 35 - 40°С до растворения и устанавливают в реакторе пониженное давление 8кПа Отгоняют около 8 литров растворителя до постоянного объема, непрерывно подавая в реактор этанол (8 литров) После приведения реактора к атмосферному давлению раствор осветляют путем его пропускания через фильтр, снабженный фильтровальной тканью 0,45мкм После прополаскивания фильтра 1 литром абсолютного этанола добавляют в течение 1 часа при 40°С ко всему раствору около 1,8 литра воды После затравки с помощью 8г дигидрата (2Р,33)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-З-фенилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1-гидрокси-9оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-1 За-ила, смесь охлаждают до температуры около 20°С в течение 15 часов После этого суспензию нагревают до 40°С, затем добавляют в течение 4 часов 1,66 литра воды Смесь охлаждают до температуры около 20°С и оставляют при перемешивании в течение 17 часов Суспензию фильтруют на стеклянной фритте и осушенный продукт промывают 1,25 литрами смеси спирта-воды (50 - 50 по объему) Продукт сушат в сушильном шкафу при 35°С и при 5,ЗкПа в течение 72 часов в присутствии резервной воды, затем при 35°С при давлении 2,7кПа в течение 8 часов без резервной воды и снова при 35°С при 5,ЗкПа в течение 16 часов в присутствии резервной воды Получают таким образом 491 г дигидрата (2R,3S)-3-TpeT-6yroKCHкарбониламино-2-гидрокси-З-фенилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1гидрокси-Э-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен13а-ила, содержащего 4,0% воды (Карл Фишер) Диаграмма DPRX (диаграмма порошка в рентгеновских лучах) показывает, что полученный продукт присутствует в форме дигидрата (теоретическая величина содержания воды дигидрата (2Р,33)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси3-фенилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1 -гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-1 За-ила составляет 4,15%) Диаграмму порошка в рентгеновских лучах получают в условиях, описанных в примере 1 ПРИМЕРЗ В трехгорлую колбу вводят 2г сырого (2R.3S)З-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зфенилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1 -гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11-ен-1 За-ила и 20см3 ацетона К полученному раствору, который перемешивают при температуре около 20°С, добавляют в течение 35 минут около 20см3 воды Полученную суспензию перемешивают в течение приблизительно 15 минут После фильтрования продукт промывают два раза на фильтре с 20см3 смеси ацетона-воды (1 1 по объему), затем продукт сушат при 40°С при пониженном давлении (5,ЗкПа) Получают 1,28г дигидрата (2Р,33)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-З-фенилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1-гидроксиЭ-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-1 За-ила Полученный выход составляет приблизительно 75% Диаграмма DPRX (диаграмма порошка в рентгеновских лучах) показывает, что полученный продукт имеет характеристики дигидрата Диаграмма порошка в рентгеновских лучах получают в условиях, описанных в примере 1 ПРИМЕР 4 В реактор, продутый азотом, вводят 120г (2Р,43,5Р)-3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенилоксазолидин-5-карбоксилата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1гидрокси-Э-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен13а-ила и 1,08 литра этилацетата Суспензию перемешивают при температуре около 20°С, затем вводят раствор 3,25см3 36%-ной соляной кислоты в 17,6см3 воды После выдерживания в течение 3 часов 30 минут загружают в реактор раствор 3,5г бикарбоната натрия в 350см воды и перемешивают в течение 15 минут После декантации и удаления водной фазы промывают два раза подряд 350см3 воды Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении при температуре около 25°С до остаточного объема 350см3, затем вводят 350см3 абсолютного этанола Снова проводят перегонку при пониженном давлении при температуре около 30°С до израсходования зтилацетата, подавая в реактор 1,5 литра абсолютного этанола Раствор нагревают до 40°С, затем добавляют в течение 15 минут 470 см л воды Раствор засеивают суспензией 1г дигидрата (2R.3S)З-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-З-фе 55401 8 ют 102г дигидрата (2Р,33)-3-трет-бутоксикарбонилпропионата 4,10р-диацетокси-2а-бензоилоксиниламино-2-гидрокси-З-фенилпропионата 4,10р5р,20-эпокси-1 -гидрокси-Э-оксо-19-нор-циклопродиацетокси^а-бензоилокси-бр^О-зпокси-і-гидропа[д]такс-11 -ен-1 За-ила в смеси 40см3 воды и кси-Э-оксо-19-нор-циклопропа[д]такс-11 -ен-1 За40см3 абсолютного этанола После выдерживания ила, содержащего 4,3% воды (Карл Фишер), с выв течение 15 часов при температуре около 40°С ходом около 93% Диаграмма DPRX (диаграмма добавляют в течение 4 - 5* часов 410 см л воды, порошка в рентгеновских лучах) показывает, что затем охлаждают суспензию до 20°С После фиполученный продукт имеет характеристики дигидльтрования и промывки продукта на фильтре, рата продукт сушат в течение 15 часов при пониженном давлении (2,7кПа) при температуре 25°С, затем в Диаграмму порошка в рентгеновских лучах течение 24 часов при температуре 35°С Получаполучают в условиях, описанных в примере 1 Изотерма активности воды при 25°С Условия первоначальной сушки Первоначальная форма согласно DX Первоначальные значения ATG HR% 0 5 11 20°С, 48 часов 1,ЗкПа д и гидрат 1,6%/32-71 °С весовая стабильность при 71 - 200°С 20 42 58 80 98 60°С, 60 часов 4,6кПа д и гидрат 0,76%/32170°С 0 11 20 42 58 80 98 Время прибывания (в днях) 18 31 55 55 19 31 19 31 19 31 19 31 19 31 35 37 35 35 35 35 37 Підписано до друку 05 05 2003 р Потери ATG Форма согласно DX 0,8%/34-170°С 0,99%/33-55°С 1,69%/33-63°С 1,17%/33-65°С 1,96%/33-68°С 2,06%/34-61 °С 3,77%/33-65°С 4,07%/34-60°С 3,30%/34-63°С 3,59%/34-65°С 3,98%/34-63°С 4,22%/34-65°С 4,61%/34-68°С 4,63%/34-65°С 0,85%/31 -60°С 0,90%/31 -60°С 0,95%/32-54°С 3,51%/32-60°С 2,35%/32-60°С 3,75%/32-70°С 3,97%/32-60°С д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат д и гидрат Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24