Спосіб одержання дроспіренону та 6b,7b,15b,16b-диметилен-5b-гідроксі-3-оксо-17a-андростан-21,17-карболактон (zk 90965) як проміжний продукт

1 Спосіб одержання дроспіренону (бр,7р,15р,1бр-диметилен-3-оксо-17а-прегн-4-ен21,17-карболантон), (DRSP) О з одержанням 7а-(3-пдрокси-1-пропіл)6р,7р,15р,16р-диметилен-5р-андростан-3р,5,17ртрюлу (ZK 92836) ОН ОН ZK 92836, окиснення в присутності солі рутенію до бр,7р,15р,1 бр-диметилен-5р -пдроксі-3-оксо-17а андростан-21,17-карболактону (ZK 90965) О о со ОН ZK 90965 з наступним відщепленням води 2 бр, 7р, 15р,1 бр -диметилен- 5р -пдроксі-3-оксо DS, RP який відрізняється тим, що здійснюють каталітичне гідрування 17а-(3-пдрокси-1 -пропініл)6р,7р,15р,16р-диметилен-5р-андростан-3р,5,17ртрюлу (ZK 34506) ZK 34506, 17а-андростан-21,17-карболактон (ZК 90965) ОИ ZK 90965 З Спосіб одержання дроспіренону за п 1, який відрізняється тим, що одержують продукт, який ю ю З 55423 містить менше 0,2% забруднюючих домішок ізолактону .О О" та утворюваного під дією кислоти на 6,7метиленову групу 6,7-продукту розмикання кільця 4 Дроспіренон, одержуваний способом за п 1, який відрізняється тим, що він містить менше 0,2% забруднюючих домішок ізолактону Даний винахід відноситься до способу одержання дроспіренону (бр,7р,15р,1бр-диметилен-3оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактону, DRSP), а також 7 а-(3-пдрокси-1-пропіл)- бр,7р,15р,1брдиметилен-5р-андростан-3р,5,17р-триолу (ZK 92836) та 6р,7р,15р,16р-диметилен-5р-пдроксю-3оксо-17а-андростан-21,17-карболактону (ZK 90965) як проміжних продуктів Дроспіренон(бр,7р,15р,1бр-диметилен-3-оксо17а-прегн-4-ен-21,17-карболактон , DRSP, INN) вже здавна відомий як стероїдна активна речовина (див заявки Німеччини DE 2652761 С2 і DE 3022337 А1), і останні чотири стадії процесу одержання здійснюють за так званим способом одержання продукту в одному апараті, у якому після гідрування диметиленпропшолу ZK 34506 жоден з одержуваних на проміжних стадіях продуктів диметиленпропанол і 5-p-OH-DRSP - не виділяють (див нижченаведену схему) НО он Диметиленпропанол ZK 92836 Ди мета леипропі йол ZK 3450Й та утворюваного під дією кислоти на 6,7метиленову групу 6,7-продукту розмикання кільця ZK 30595 (DRSP) 3 цією метою спочатку проводять заміну розчинника, а саме замість тетрапдрофурану використовують диметилформамід, а потім пропанол при 40°С окисляють дихроматом піридинію (ДХП), застосовуючи останній у надлишку 3,7 еквівалента, до суміші з DRSP і 5-p-OHDRSP 5-р-ОН-функція у продукті окиснення виявляє стабільність стосовно до кислот, до кислот Льюіса та до основних умов при підвищених температурах, оскільки в усіх випадках завдяки утворенню Д-4,5-ненасиченого кетону у дроспіреноні одержують термодинамічне стійкий продукт Елімінування р-ОН -функції у 5-p-OH-DRSP призводить до термодинамічне більш стійкого дроспіренону, який процес до цього часу приглушити не вдавалося Зазначена вище суміш містить, як правило варійовані КІЛЬКОСТІ обох компонентів, причому 5-pOH-DRSP, який є переважно основним компонентом, поданий у співвідношенні 2 - 3 1 На останній стадії послідовного здійснення способу одержання продукту в одному апараті двокомпонентну суміш за рахунок додавання напівконцентрованої соляної кислоти переводять у сирий DRSP У нижченаведеній таблиці подані останні чотири робочі суміші Суміш 537201 ДМФ 202 203 204 Усього Диметиленпропшол ZK 34506 гідрують у тетрапдрофурані воднем за присутності паладію на вугіллі до диметиленпропанолу ZK 92836 Отриманий таким шляхом пдрогенізаційний розчин, що містить пропанол ZK 92836 як головний продукт і вартовані частки лактолу, без виділення та проміжної переробки перетворюють у дроспіроенон Вихід сирого Чистота (за 100%-ною продукту (%) шкалою) 57,2 98,9 63,7 99,09 46,5 99,18 58,3 98,81 Середній виСередня чистота 98,9 хід 56,4 Таким чином, при використанні усіх робочих сумішей, виходячи з диметиленпропшолу, у середньому одержують сирий DRSP з теоретичним виходом порядку 56% та зі ступенем чистоти ВІДПОВІДНО до РХВР 98,9% З урахуванням вищевикладеного в основу винаходу було покладено завдання розробити новий спосіб одержання дроспіренону з більш високою 55423 вибірковістю і більш простий за його здійсненням у порівнянні з таким із рівня техніки і, крім того, екологічно більш нешкідливий (без окиснення триоксидом хрому) Зазначене завдання реалізується ВІДПОВІДНО до технічного вирішення, поданого у пунктах формули винаходу Об'єктом винаходу є спосіб одержання дроспіренону (бр,7р,15р,1 бр-диметилен-З-оксо-17 апрегн-4-ен-21,17-карболактон, DRSP) О DRSP здійснюваний каталітичним гідруванням 17а(З-пдрокси-1-пропшіл) -бр,7р,15р,1бр-диметилен5р-андростан-3р,5,17р-триолу (ZK 34506) ZK 34506 з одержанням 7а-(3-пдрокси-1-пропіл)6р,7р,15р,16р-диметилен-5р -андростан-3р,5,17ртриолу (ZJL92836) ZK 92836 наступним окисненням за допомогою комерційне доступних солей рутенію, таких, як RuC^, RuO2, KRUO4, K2RUO4, більш прийнятне проте за присутності каталітичних кількостей RuC3 (1мол%), та звичайних простих окисників, таких, як трет-бутилпдропероксид, г\І-метил-морфолш-г\Іоксид, M2S2O8 (M означає Na, К), МХОу (М означає Li, Na, К, X означає В, СІ, Вг, І, у означає числа 1 4), більш прийнятно проте 1 - 3 еквівалентів ІЧаВЮз, у розчинниках, таких, як ацетонітрил, хлороформ, метиленхлорид, чотирихлористий вуглець, вода, тетрапдрофуран, трет-бутанол, етилацетат або будь-які сполучення цих розчинників, більш прийнятно проте у суміші ацетонітрилу і води у співвідношенні ацетонітршквода 1 1, до бр,7р,15р,1 бр-диметилен-бр-пдрокси-З-оксо-і 7аандростан-21,17-карболактону (ZK 90965) ZK 90965 і наступним відщепленням води Ключовою реакцією ВІДПОВІДНО ДО винаходу є каталізоване рутенієм окиснення диметиленпропанолу ZK 92836 до 5-p-OH-DRSP ZK 90965 і наступне елімінування води з одержанням дроспіренону ZK 30595А які здійснюють за двостадійним способом Аналогічно способу, відомому з рівня техніки, у способі за винаходом диметилен-пропінол ZK 34506 гідрують у тетрагідрофурані воднем за присутності паладію на вугіллі Потім у пдрогенізаційному розчині проводять заміну розчинника, використовуючи замість тетрапдрофурану ацетонітрил Цей ацетонітрильний розчин цілеспрямовано окисляють каталітичною КІЛЬКІСТЮ трихлориду рутенію (1мол %) та 3 еквівалентами бромату натрію при температурі в інтервалі 40 - 60°С до 5-p-OH-DRSP Незважаючи на велику лабільність 5-p-QH-DRSP стосовно кислот, кислот Льюіса, як, наприклад, сполуки хрому, що застосовуються у старому промисловому способі, до сильних основ або високих температур, причину якої в усіх випадках слід вбачати у високоактивній тенденції до утворення термодинамічне більш стабільного Д-4,5-ненасиченого кетону, завдяки вищевказаному вибору умов реакції вдається здійснювати вибірковий синтез 5-p-OH-DRSP, виключаючи при цьому утворення дроспіроенону 5P-QH-DRSP може бути виділений простим (у технічному відношенні) шляхом осадженням води з реакційного розчину Вихід продукту, одержуваного по завершенні обох стадій - гідрування і наступного окиснення - складає від 68 до 75% Згідно З ДОСЛІДНИМИ даними заявника було встановлено, що для розкладу дроспіроенону під дією кислоти існують два можливих шляхи Перший з них полягає утому, що дроспіроенон у кислих умовах легко переводять у епімерний ізолактон ZK 35096 -о ZK 35096 Другий побічний продукт перетворюється під дією НСІ у 6,7-метиленову групу, що й призводить внаслідок розмикання циклу до продукту ZK 95673 8 55423 ZK 95673 Обидва побічних продукти в умовах реакції, здійснюваної за новим способом, "ВІДТІСНЯЮТЬСЯ" настільки, що їхня присутність спостерігається лише у КІЛЬКОСТІ порядку < 0,2% При елімінуванні досягають виходу продукту 96% від теорії Тим самим загальний вихід, який забезпечує новий спосіб, складає 65 - 72% від теорії Ще одна дуже істотна перевага запропонованого способу в порівнянні з рівнем техніки стосується екології Так зокрема, застосовувані до цього часу токсичні сполуки хрому, які використовували досі для окиснення у вигляді солей піридинію (у даному випадку дихромату піридин і ю) і які потім у вигляді їхніх розчинів повинні йти на утилізацію, вдалося замінити каталітичними кількостями металу Крім того, тепер забезпечена можливість застосовувану суміш ацетонітрил/вода шляхом азеотропної перегонки повертати у виробничий цикл, так що й у цьому відношенні не слід побоюватися загрози навколишньому середовищу Ще одним об'єктом винаходу є проміжні продукти 7а-(3-пдрокси-1-пропіл)- бр,7р,15р,1брдиметилен-5р-андростан-3р,5,17(3-триол (ZK 92836) та 6р,7р,15р,16р-диметилен-5р-пдрокси-3оксо-17а-андростан-21,17-карболактон (ZK 90965) Приклади бр^р.ібр.ібр-диметилен-бр-пдрокси-З-оксо17а-анд ростан-21,17-карболактон 50г 17а-(3-пдрокси-1 -пропініл)- 6р,7р,15р,16рдиметилен-5р-андростан-3р,5,17р-триолу гідрують у ЮООмл ТГФ на 10г паладію на вугіллі (10%) і Змл піридину до поглинання 2 еквівалентів водню По тім каталізатор відфільтровують і розчин концентрують досуха, одержуючи в результаті 52,7г 7а-(3пдрокси-1-пропіл)бр,7р,15р,1бр-диметилен-5рандростан-3р,5,17р-триолу, який без очистки піддають подальшому перетворенню 50,2г 7а-(3-пдрокси-1-пропіл)- 6р,7р,15р,16рдиметилен-5р-андростан-3р,5,17р-триолу суспендують у 250мл ацетонітрилу і нагрівають до 45°С До цієї суспензії краплями додають 0,52г трихлориду рутенію, розчинених у Юмл води, і 62,46г бромату натрію, розчинених у 250мл води Далі перемішують протягом 2 годин при 50°С, після чого розчин різко охолоджують за рахунок додавання ЮООмл води Потім додають 200мл етилацетату, фази розділяють і водну фазу екстрагують 600мл етилацетату Об'єднані органічні фази висушують над сульфатом натрію, після чого концентрують досуха В результаті одержують 43,44г бр,7р,15р,1бр -диметилен-5р -пдроксц-3-оксо-17а андростан-21,17-карболактону у вигляді сирого продукту Шляхом перекристалізації з ацетону/ізоефіру одержують 35,7г бр,7р,15р,1бр диметилен-5р -пдроксц-3-оксо-17а -анд ростан21,17-карболактону з температурою плавлення 216 - 218°С Питоме обертання складає 65,6° (ЛІНІЯ ДЛЯ натрію, с = 1,02 у СНСІ3) бр,7р,15р,1бр -диметилен-5р -пдроксц-3-оксо17а -андростан-21,17-карболактону 28г 6р,7р,15р,16р -диметилен-5р -пдроксц-3оксо-17а -андростан-21,17-карболактону суспендують у 280мл ТГФ і потім змішують з Юмол%, 1,5г п-толуолсульфокислоти По закінченні ЗО хвилин додають 125мл насиченого розчину NaCI і 8,2мл 1н розчину NaOH Після поділу фаз органічну фазу висушують над сульфатом натрію і концентрують досуха, одержуючи в результаті 25,67г бр,7р,15р,1бр -диметилен-5р -пдроксц-3-оксо-17а анд ростан-21,17-карболактону у вигляді сирого продукту, чистота якого ВІДПОВІДНО ДО РХВР складає 93% Наступну очистку можна здійснювати за допомогою хроматографії Температура плавлення субстанції, підданої хроматографії, складає 197,5-200°С Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24