Спосіб одержання лактону 1r-цис-2,2-диметил-3-формілциклопропан-1-карбонової кислоти і проміжний продукт

1 Способ получения лактона 1R-L|HC-2,2диметил-З-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты формулы (I) н отличающийся тем, что соединение формулы соон lR-цис (Н) обрабатывают в водном растворе гипогалогенитом щелочного, щелочноземельного металла или магния, с получением Ш-цис-2,2-диметил-3(гидроксикарбоксиметил)циклопропан-1карбоновой кислоты формулы (III) ОН СИ. н3с соон У ''a. I \ .• ноос 1К-цис(Ш) в форме соли, или ее лактона формулы (ИГ) IR-ЦИСОІГ) в форме соли, причем соединения и (ИГ) нахо дятся в виде смеси диастереомеров, которую при необходимости разделяют, при желании выделяют кислоту формулы (III) или (ИГ), затем обрабатывают соединение формулы (III) или (ИГ), в виде кислоты или соли, смеси диастереомеров или отдельных диастереомеров окислителем, с последующим выделением Ш-цис-2,2-диметил-3формилциклопропан-1-карбоновой кислоты формулы (I) из среды после добавления, в случае необходимости, кислоты 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют по меньшей мере 4 эквивалента гипогалогенита щелочного или щелочноземельного металла 3 Способ по п 1, отличающийся тем, что гипогалогенит выбирают из группы, включающей гипохлорит, гипобромит, гипойодит натрия, калия, лития, кальция или магния, предпочтительно, гипохлорит натрия 4 Способ по любому из пп 1-3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре от -5 до +5°С 5 Способ по любому из пп 1-4, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии щелочи 6 Способ по п 5, отличающийся тем, что щелочь выбирают из гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно гидроксида натрия, калия или кальция 7 Способ по п 1, отличающийся тем, что процесс ведут без выделения соединений формулы (III) и (ИГ 8 Способ по любому из пп 1 или 7, отличающийся тем, что окислитель выбирают из группы, включающей гипогалогенитные кислоты, гипогалогениты щелочных и щелочноземельных металлов и магния, перманганат калия, хромовую кислоту, йодную кислоту, висмутаты щелочных металлов, предпочтительно, гипогалогенитную кислоту 9 Способ по п 8, отличающийся тем, что гипогалогенитную кислоту получают in situ из гипогалогенитов щелочных и щелочноземельных металлов в кислой среде 10 Способ по п 8, отличающийся тем, что гипохлоритную кислоту получают in situ из гипохлорита натрия в кислой среде 11 Способ по любому из пп 9-10, отличающийся тем, что кислую среду создают при помощи низ о 00 00 44884 ших алкановых кислот, таких как уксусная или пропионовая, или растворов кислых фосфатов 12 Способ по п 8, отличающийся тем, что на первой стадии используют более 4 эквивалентов гипогалогенита 13 Способ по п 12, отличающийся тем, что на первой стадии используют более 4 эквивалентов гипогалогенита натрия 14 1 Р-цис-2,2-диметил-3-формилциклопропан-1 карбоновая кислота формулы (III) ОН ноос и ее соли, или ее лактон формулы (ИГ) (ИГ) и его соли в виде смеси диастереомеров или отдельных изомеров, являющиеся промежуточным продуктом для получения соединения формулы (I) н3с сн. соон (Ill) Предметом настоящего изобретения является новый метод приготовления лактона IR, цис 2,2диметил 3-формил циклопропан-1-карбоновой кислоты и полученные промежуточные продукты Таким образом предметом настоящего изобретения является метод получения соединения формулы (1) (I) отличающийся тем, что соединение формулы соон (И) конфигурации IR, цис подвергается обработке щелочним, щелочноземельным гипогалогенитом или гиногалогенитом магния для получения соединения формулы (III) СООН (ПІ) СООН конфигурации IR, цис, которое может также присутствовать в циклизованной лактоновой форме (ИГ) НООС причем та или другая форма могут быть представлены в виде смеси диастереоизомеров или в виде щелочной, щелочноземельной соли или соли магния, из которой, в случае необходимости, выделяют кислоту, а затем, при необходимости, диастереоизомеры, после чего соединение формулы (III) или (ИГ) в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров, или его соли подвергаются обработке окислителем для получения соединения формулы (1) Щелочным, щелочноземельным гипогалогенитом или гипогалогенитом магния может бнть гипохлорит, гипобромит или гипоиодит натрия, калия, лития, кальция или магния, в первую очередь гилохлорит натрия В предпочтительных условиях внедрения метода настоящего изобретения используются по крайней мере четыре эквивалента щелочного или щелочноземельного гипогалогенита, в первую очередь гипохлорит натрия, причем операция выполняется прп температуре которая может находиться в пределах от -10 до +20°С, предпочтительно от -5 до +5°С, в водной фазе Кроме этого, может оказаться выгодным выполнять операцию в присутствии основного агента, который может быть выбран, в частности, в группе, состоящей из щелочных и щелочноземельных гидроокисей, в первую очередь из гидроокисей натрия,калия и кальция При необходимости, виделение диастереоизомеров формулы (III) или (ИГ) может производиться обычными методами, в частности путем хроматографии или кристаллизации Ниже, в экспериментальной части, приводятся соответствующие примеры Выделение кислоти формулы (III) или (ИГ) может производиться окислением в реакционной среде, желательно после нейтрализации окисляющей способности с помощью восстановителя, 44884 например, тиосульфата натрия, с последующим диметил 3-формил циклопропан-1-карбоновой экстрагированием обычными методами Выделекислоты и полученные галогенсодержащие проние соли возможно путем доведения реакционной межуточные продукты» среды до сухого состояния, желательно после И наконец, предметом настоящего изобретенейтрализации окисляющей способности ния, в качестве нових промышленных продуктов, в частности в качестве промежуточных продуктов, Окислитель, используемый для обработки сонеобходимых для внедрения настоящего изобреединения формулы (III) или (ИГ) может быть вытенного метода, являются соединения формул (III) бран, в частности, в группе, состоящей из гипогаи (IIIі), как указано ранее, а также их щелочные, логенових кислот, щелочных, щелочноземельных щелочноземельные соли и соли марганца в виде гилогалогенитов гипогалогенита магния, пермансмесей диастереоизомеров или отдельных диаганата калия, хромовой кислоты, йодной кислоты стереоизомеров и щелочных висмутатов Он может также являться, например, двуокисью марганца или пербораСоединение формулы (1) описано во франтом Предпочтение отдается, в первую очередь, цузском патенте BF 1 580 474 Речь идет о важном гилогалогеновой кислоте, в частности, хлорновапромежуточном продукте в синтезе хорошо изтистой кислоте вестных сложных зфиров, обладающих, в частности, инсектицидным действием, как следует из В предпочтительных условиях внедрения мефранцузского патента BF 2 396 006 тода гипогалогеновую кислоту, используемую в качестве окислителя, получают на месте на осноПриводимые далее примеры иллюстрируют ве щелочного, щелочноземельного гипогалогениизобретение, вместе с тем не ограничивая его та или галогенита магния, помещенного в кислую ПРИМЕР 1 Лактон IR, цис 2,2-диметил 3среду Таким образом хлорноватистую кислоту формил циклопропан-1-карбоновой кислоты или получают на месте на основе гилохлорита натрия (15-(1 альфа,2 бета,5 альфа)-6,6- диметил-4-оксо3-оксабицикло [3 1 0] гексанол-2 Кислоту, используемую для выделения хлорноватистой кислоты, выбирают, в первую очередь, ЭТАП A IR, цис 2,2-диметилЗ-(гидрокси карв группе, состоящей из низших алканойных кибоскиметил) циклопропан-1-карбоновая кислота слот, таких как уксусная или пропионовая, а также В раствор 1 г IR, цис 2,2-диметил 3-(2растворов фосфатов, боратов и ацетатов соотоксопропил) циклопропан-1-карбоновой кислоти в ветствующего рН 10см3 води добавляют13,2 см 3 водного раствора гипохлорита натрия при 47 хлорометрических ангПредметом настоящего изобретения, в перлийских градусах Раствор взбалтывают в течение вую очередь, является указавный выше метод, 2ч при комнатной температуре, добавляют 2,2см3 отличающийся тем,что операдия выпояняется без раствора гипохлорита натрия и продолжают промежуточного выделения соединения формулы взбалтывать в течение ЗОмин Окисляющую спо(III) или (IIIі) собность среды уничтожают путем добавления В этом случае, рабочие условия, в частности водного раствора тиосульфата натрия, после чего используемый окислитель, могут быть теми же, подкисляют до рН 2,5 добавлением концентрирочто и вышеописанные Вместе с тем, предпочтеванной хлористоводородной кислоты и насыщают ние отдается использованию гилогалогеновой сульфатом аммония Затем экстрагируют с помокислоты или щелочного или щелочноземельного щью метиленхлорида и этилацетата, высушивают гипогалогенита В этом случае лучший результат органическую фазу и доводят до сухого состоядостигается при использовании, начальной стания Таким образом получают 0,6г искомого продии, количества превышающего 4 эквивалента дукта, который можно рекристаллизовать в прогипогалогенита, в частно сти гипохлорита натрия стом изопропиловом эфире Из вышеизложенного следует, что изобретение распространяется и на метод, заключающийся ЭТАП Б Лактон IR ,цис 2,2-диметил 3-формил во вводе продукта формулы (II) в реакцию с одним циклопропан-1-карбоновой кислоты галогенитом, которий действует также как окисли4г кислоты, полученной по методу, описаннотель Этот метод иллюстрирован в эксперименму на Этапе А, смешивают с 54см воды, 26см3 тальной части уксусной кислоты и 40см3 метиленхлорида Затем, взбалтывая, добавляют примерно за ЗОмин при Соединение формулы (II), используемое на комнатной температуре 16см3 водного раствора первом этапе метода, являющегося предметом гипохлорита натрия при 48 хлорометрических ангизобретения, известно, например, по статье, лийских градусах Раствор продолжают взбалтыопубликованной в журнале Адг Biol Chem , том вать в течение 1ч, после чего уничтожают окис29, №8, стр 784 (1965 г) ляющую способность среды путем добавления Исключительно для информации и без ограводного раствора тиосульфата натрия После этоничения изобретения можно уточнить, что воздейго раствор подкисляют до рН 2,5 добавлением ствие гипогалогенита в водной среде на соединеконцентрированной хлористоводородной кислоты ние формулы (II) приводит к образованию на и насыщают сульфатом аммония Затем экстрагиместе моно и п ол и гал о генсо держащих соединеруют с помощью метиленхлорида и, после высуний в цепи, в положений 3, причем последние явшивания и выпаривания растворителя, получают ляются промежуточными продуктами соединения 2,68, искомого сырого лактона 2г продукта сгущаформулы (III) или (ИГ) Указанные промежуточные ют в смеси вода - толуол, подвергают центрифусоединения представляют собой один из предмегированию и высушивают В результате получают тов патентной заявки №°9113776, поданной в тот 1,6г целевого продукта Пл 113°С, альфас]2о= же день, что и настоящая заявка, и озаглавленной 110,50 (с = 1 %ДМФ) «Новый метод приготовления лактона IR, цис 2,2 44884 ПРИМЕР 2 Лактон IR, цис 2,2-диметил 3формил циклопропан7-1-карбоновой кислоты или (18-(1 альфа,2 бета,5 альфа)-6,6-диметил-4-оксо3-оксабицикло[3 1 0]гексанол-2 При комнатной температуре смешивают 20мг кислоты, полученной на Этапе А Примера 1, и 1см3 воды, после чего добавляют 15мг перманганата калия и взбалтывают при комнатной температуре в течение 20ч Смесь обрабатывают как на Этапе Б Примера 1, за исключением подкисления, и получают целевой продукт с выходом около 50% ПРИМЕР 3 Лактон IR, цис-2,2-диметил 3формил циклопропан-1-карбоновой кислоты или (1S-( альфа,2 бета 5 альфа)-6,6-диметил-4-оксо-3оксабицикло[3 1 0]гексанол-2 При комнатной температуре смешивают 20мг кислоты, полученной на Этапе А Примера 1, и 1см3 воды, после чего добавляют, с легким избытком, сульфохромовую смесь Затем взбалтывают при комнатной температуре в течение 20ч Смесь обрабатывают как на Этапе Б Примера 1, за исключением подкисления, и получают целевой продукт с выходом около 50% ПРИМЕР 4 Лактон IR, цис 2,2-диметил 3формил циклопропан-1-карбоновой кислоты или (18-(1 альфа,2 бета,5 альфа)-6,6-диметил-4-оксо3-оксабицикло[3 1 0]гексанол-2 При комнатной температуре смешивают 20мг кислоты, полученной на Этапе А Примера 1, и 1см3 воды, после чего добавляют 20мг йодной кислоты и взбалтывают при комнатной температуре в течение 20ч Смесь обрабатывают как на Этапе Б Примера 1, за исключением подкисления, и получают целевой продукт с выходом около 10% ПРИМЕР 5 Лактон IR, цис 2,2-диметил 3формил циклопропан-1-карбоновой кислоты или (18-(1 альфа,2 бета,5 альфа)-6,6-диметил-4-оксо3-оксабицикло[3 1 0]гексанол-2 При комнатной температуре смешивают 20мг кислоты, полученной на Этапе А Примера 1, и 1см3 воды, после чего добавляют, с избытком, перборат натрия и взбалтывают при комнатной температуре в течение 20ч Смесь обрабатывают как на Эгапе Б Примера 1, за исключением подкисления, и получают целевой продукт с выходом около 10% ПРИМЕР 6 Лактон IR, цис 2,2-диметил 3формил циклопропан-1-карбоновой кислоты или (18-(1 альфа,2 бета,5 альфа)-6,6- диметил4оксоЗоксабицикло[3 1 0]гексанол2 20мг кислоты, полученной на Этапе А Примера 1, смешивают с 2см 3 метиленхлорида Затем добавляют 20мг двуокиси марганца, предварительно активированного высушиванием (в течение 5ч —при температуре 110°С) Затем, взбалтывая, доводят до кипения и охлаждают Выход целевого продукта, измеренный методом тонкослойной хроматографии, составляет примерно 10% ПРИМЕР 7 Лактон IR, цис 2,2-диметил 3формил циклопропан-1-карбоновой кислоты или (1S-(1 альфа,2 бета,5 альфа)-6,6-диметил-4-оксо3-оксабицикло[3 1 0]гексанол-2 100мг кислоты, полученной на Этапе А Примера 1, смешивают с 2см 3 воды и 1см3 уксусной 8 кислоты Затем при комнатной температуре добавляют 330мг висмутата натрия и взбалтывают в течение 24ч, после чего целевой продукт идентифицируют и дозируют методом жидкостной высокопроизводительной хроматографии в реакционной среде Таким образом получают целевой продукт в количестве, превышающем 80% ПРИМЕР 8 IR, цис 2,2-диметил 3-(гидрокси карбоксиметил) циклопропан-1 -карбоновая кислота При температуре 20°С смешивают 2,2г IR, цис 2,2-диметил 3-(2-оксопропил) циклопропан-1 карбоновой кислоты и 4см3 воды, после чего при температуре 0 - 5°С добавляют 11,7см3 2н едкого натра, а затем раствор 9,7г гилохлорита кальция с титром 65% в 30см3 воды Затем взбалтывают в течение 1 ч при температуре 0 - 2°С и добавляют 20-процентный водний раствор тиосульфата натрия в количестве, достаточном для уничтожения окисляющей способности среды После этого добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту до получения рН от 1 до 2,15г сульфата аммония, взбалтывают в течение 15мин , фильтруют и экст-рагируют фильтрат с использованием этилацетата Затем растворитель высушивают и выпаривают В результате получают 2,5г искомой кислоты в виде полукристаллического продукта в смеси с ее лактоновой формой ПРИМЕР 9 IR, цис 2,2-диметил 3-(гидрокси карбоксиметил) циклопропан-1-карбоновая кислота Операции выполняются, как в Примере 8, с использованием 17,15г гилохлорита лития вместо раствора гипохлорита кальция В результате получают 2,4г полукристаллического целевого продукта, состоящего из смеси указанного продукта с его лактоновой формой ПРИМЕР 10 IR, цис 2,2-диметил 3-(гидрокси карбоксиметил) циклопропан-1-карбоновая кислота Операции выполняются, как в Примере 8, с использованием 61 г 2,2М водного раствора гилобромита натрия вместо раствора гипохлорита кальция В результате получают 3,76г сырого целевого продукта в виде вязкой жидкости, состоящей из смеси указанного продукта с его лактоновой формой ПРИМЕР 11 Лактон IR, цис 2,2-диметил 3формил циклопропан-1-карбоновой кислоты 0,8г кислоты, полученной на Этапе А Примера 1, смешивают с 16см3 води и 4,2см3 2н едкого натра Затем при комнатной температуре добавляют 2,4см3 водного раствора гипохлорита натрия и 2 капли уксусной кислоты, после чего взбалтывают в течение 1ч После этого добавляют водный раствор тиосульфата натрия до уничтожения окисляющей способности, концентрированную хлористоводородную кислоту до получения рН около 2,5 и, наконец, Юг сульфата аммония Затем экстрагируют с помощью метиленхлорида, высушивают органическую фазу и выпаривают досуха Остаток подвергают луоле и получают 0,2г 114,5°С, альфа/ 0 = -101° ПРИМЕР 12 Лактон рекристаллизации в тоцелевого продукта Пл (с = 1%ДМФ) IR, цис 2,2-диметил 3 44884 формил циклопропан-1-карбоновой кислоты 0,5г IR, цис 2,2-диметил 3-(2-оксопропил) циклопропан-1-карбоновой кислоты смешивают с 6,5см3 воды и 15,6см3 водного раствора гипохлорита натрия при 47 хлорометрических английских градусах Затем смесь нагревают в течение 2ч при температуре 30°С, добавляют 7см 3 раствора гилохлорита и продолжают взбалтывать в течение Зч при температуре 50°С После этого охлаждают до 5°С, добавляют тиосульфат натрия до уничтожения окисляющей способности среды, подкисляют концентрированной хлористо-водородной кислотой до рН 1 и экстрагируют с помощью метиленхлорида - Органическую фазу высушивают и выпаривают досуха - Получают 0,215г сырого искомого продукта, который можно подвергнуть очистке путем кристаллизации в толуоле В результате получают кристаллы, идентичние кристаллам, полученным в предыдущем примере ПРИМЕР 13 Лактон IR, цис 2,2-диметил 3формил циклопропан-1-карбоновой кислоты При комнатной температуре смешивают ЗОг IR ,цис 2,2-диметил 3-(2-оксопропил) циклопропан-1карбоновой кислоти, 60см3 води и добавляют 119см3 2н едкого натра Затем в полученный раствор при температуре 0 - 2°С добавляют 433см3 водного раствора гилохлорита натрия при 51 хлорометрическом английском градусе Смесь взбалтывают течение 1ч ЗОмин и смешивают с раствором 329см3 уксусной кислоты в 90см3 воды и 30см3 дихлорэтана После этого взбалтывают при комнатной температуре, обрабатывают раствором тиосульфата натрия до уничтожения окис-ляющей способности и добавлением концентрированной хлористо-водородной кислоты доводят рН до значения 3 Затем экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают водой и высушивают В результате получают 27г сырого кристаллизованного целевого продукта, который можно подвергнуть очистке, как указано в Примере 11 или 12 ПРИМЕР 14 Лактон IR цис 2,2-диметил 3формил циклопропан-1-карбоновой кислоты Операции выполняются, как в Примере 13, на основе Зг IR, цис 2,2-диметил 3-(2-оксопропил) циклопропан-1-карбоновой кислоты, с использованием 1,6 эквивалента 2н едкого натра и 6 эквивалентов гипохлорита натрия Затем раствор смешивают с раствором 30см3 воды, 55г первичного двуводного фосфата натрия и 30см3 дихлорэтана После этого операции выполняются, как в Примере 13, в результате чего получают целевой продукт с выходом 64% ПРИМЕР 15 Выделение диастереоизомеров IR, цис 2,2-диметил З-(гидроксикарбоксиметил) циклопропан-1-карбоновой кислоты и соответствующего лактона или (18-(1 альфа,2 бета,5 альфа)-6,6-ди-метил-4-оксо-3оксабицикло[3 1 0]гексан-2-карбоновой кислоты 10 На первом этапе используется смесь диастереоизомеров, полученная в соответствии с одним из соответствующих вышеприведенных примеров, т е ЗОг, которая обрабатывается в течение 1ч при комнатной температуре 2 эквивалентами 2н едкого натра После этого рН доводится до значения 1 и выполняетея экстрагирование с помощью этилацетата Затем органическую фазу выпаривают досуха и остаток, состоящий из смеси кислот, подвергают кристаллизации в метиленхлориде при температуре 0°С 13г полученного таким образом продукта забирают 10 объемами 1н хлористоводо-родной кислоты и доводят за 1ч до температуры 50° С Полученную таким образом смесь лактонов экстрагируют с помощью этилацетата, выпаривают досуха и остаток кристаллизуют при температуре 0°С в 4 объемах этилового эфира В результате получают 1,8г одного из диастереоизомеров лактона Пл 177°С, альфар - 100° (с = 1%ДМФ) Спектр ЯРМ (CDCI3 250МГц) 1,20 (s) и 1,26 (s) СНз спарен , 2,09 (d, J = 6) и 2,38 (m) Hi и Нз/циклопропили цис, 5.12 (d, J = 6) - СН-0 1,2г этого знантиомера забирают 10 объемами 2н едкого натра и взбалтывают в течение 2ч при комнатной температуре Затем рН доводят до значения 1 путем добавления чистой хлористоводородной кислоты при температуре 0°С, экстрагируют с помощью этилацетата, выпаривают досуха и кристаллизуют остаток в смеси этилацетатметиленхлорид Таким образом получают 0,8г одного из диастереоизомеров кислоти Пл 176°С альфа/ 0 = 9° (с - 1%ДМФ) Спектр ЯРМ (DMSO-250 МГц) 1.13 (s) и 1,25 (s) СНз спарен , 1,32 (ш) и 1,51 (d, J = 8,5) Нз и Ні/циклопропили цис, 4,39 (d, J = 10,5) -СНОН, 5,24 и 12,08 другие мобильние абсорбции Другие диастереоизомеры кислоты можно получить путем кристаллизации смеси кислот в 10 объемах метиленхлорида при температуре 0°С с рекристаллизацией полученного продукта в смеси этиладетат-метиленхлорид (5 Пл 144°С, альфа/ 0 = - 82,3° (с = 1%ДМФ) Спектр ЯРМ (DMSO-250Mn_0 1,09 (s) и 1,24 (s) СНз спарен , 1,31 (ш) и 1,45 (d, J = 8,5) Нз и Ні/циклопропильї цис, 4,29 (d, J =10,5) СНОН (RnnnS) Соответствующий лактон может быть получен путем нагрева полученной выше кислоты в течение 2 ч при температуре 50°С в 10 объемах 1 н хлористоводородной кислоты, с последующим, после охлаждения, экстрагированием с помощью метилатилкетона и выпариванием досуха Пл 100°С, альфа/ 0 = -63,7° ( с - 1%ДМФ) Спектр ЯРМ (CDCI3 250 МГЦ) 1,23 (s) СНз спарен , 2,08 (d, J = 6) и 2,31 (d, J = 6) H-i и Нз /циклопропилы цис, 4,71 (s) -CHOR или S, 8,36 (s) OH 11 44884 12 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90