Спосіб одержання 2b,16b-біс-(4-диметилпіперазиніл)-3a,17b-діацетоксі-5a-андростан диброміду

Спосіб одержання 2 b ,16 b -біс-(4диметилпіперазиніл)-3a , андростан диброміду ф. І (13) (19) UA Винахід відноситься до способу одержання відомої сполуки 2β,16β-біс-(4-диметилпіперазиніл)3α, 17β-діацетоксі-5α-андростан диброміду (ардуану) формули 1: Ардуан широко використовується в медицині 3 44088 як міорелаксант. Відомо спосіб одержання ардуану [1], в якому вихідною речовиною в його синтезі використовують сполуку з класу андростеронів, конкретно з 5αандростан-Δ2-ен-17-он. Синтез відбувається за такою схемою: Цей спосіб ми взяли як прототип. Він має такі недоліки: 1. Недоступність вихідної сировини, наприклад, вона відсутня у каталогах таких відомих фірм як "Aldrich", "Sigma". 2. Довготривалість процесу, загальний час синтезу згідно способу прототипу складає 151,2 години. 3. Низький вихід кінцевого продукту - 22,7%. В основу винаходу поставлено задачу удосконалення відомого способу одержання 2β, 16β-біс(4-диметил-піперазиніл)-Зα, 17β-діацетоксі-5αандростан диброміду шляхом зміни методу синтезу. Приміщення другої вихідної сировини дозволить підвищити вихід кінцевого продукту та зробити процес більш технологічним (зменшується тривалість синтезу). Технічна ефективність цього способу досягається: 1. Використанням в якості вихідної сировини більш доступної сполуки. 2. Скороченням загального часу синтезу. 3. Збільшенням виходу кінцевого продукту. Поставлена задача може бути вирішена завдяки запропонованому новому способу одержання 2α,16β-біс-(4-діметил-піперазиніл)-3α, 17βдіацетоксі-5α-андростан диброміду за такою схемою 4 Вихідною сировиною для синтезу вибрано 5αандростан Зβ-ол-17-он(III), який піддають взаємодії з п'ятихлористим фосфором (PCl5) з утворенням сполуки Зβ,17,17-трихлор-5α-андростану (IV). Одержану сполуку IV дегалогенують в колідині з додаванням трет-бутилату калію і виділяють 17хлор-5α-андростан-2,16-дієн (V). Наступна стадія - епоксидування 17-хлор-5αандростан-2,16-діену (V) m-СI-пербензойною кислотою в тетрагідрофурані (ТГФ) з одержанням 2α,3α, 16α,17α-діепоксі-17β-хлор-5α-андростану (VI), який амінують N-метилпіперазином з додаванням етиленгліколю, надлишок Nметилпіперазину відганяють, залишок відновлюють боргідрідом натрію (NaBH4), одержують 2β,16β,-біс(4-метил-1-піперазиніл)-3α,17βдігідроксі-5α-андростан (VII). Сполуку VII піддають ацилюванню ізопропенілацетатом в присутності оцтової кислоти, одержують 2β,16β,-біс(4-метил-1-піперазиніл)-3α,17βдігідроксі-5α-андростан (VIII). Виделену сполуку кватернізують бромистим метилом в ацетонітрилі та виділяют кінцевий продукт ф. І. Між сукупністю значних ознак винаходу і технічними результатами, що досягаються, існує причинно-наслідковий зв'язок. Так примінення в якості вихідної сполуки 5α-андростан-3β-ол-17-он та іншого шля ху синтез у сполуки VII яка є спільною як для прототипу так і для способу який пропонується, дозволяє спростити процес, скоротити час синтезу і збільшити вихід даної сполуки. Використання оцтової кислоти та ізопропенілацетату на стадії ацилювання сполуки VII дозволяє скоротити час синтезу до 1 години та збільшити ви хід сполуки VIII до 98%. Примінення на стадії кватернізації сполуки VIII в якості розчинника ацетонітрилу, дозволило і на данній стадії значно скоротити час реакції до 1 години та збільшити вихід кінцевого продукту до 93%. Приклади конкретного виконання винаходу, одержання сполук III, IV, V, VI, VII, VIII,I Приклад 1 До розчину 10г 5α-андростан-3β-ол-17-он (III) в 100мл абсолютного ТГФ при охолоджуванні до 10°С і перемішуванні додавали 7г РСl5, залишали на 10 годин і виливали в 200мл крижаної води. Порошок який випав промивали на фільтрі водою до нейтральної рН та сушили на повітрі. Одержали 11,3г 3β,17трихлор-5α-андростану (IV) (90%) з Тпл. 5 44088 6 56°С. Приклад 5 Приклад 2 Суміш 10г 2β,16β,-біс(4-метил-1 -піперазиніл)10г 3β,17трихлор-5α-андростану (IV) кип'ятили 3α, 17β-дигідроксі-5α-андростану (VII), 50мл ізов 100мл колідину з додаванням 5,8г трет-бутилату пропенілацетату і 0,5мл оцтової кислоти кип'ятили калію в атмосфері аргону. Колідин відганяли у ва1 годину з відгонкою ацетону. Розчин випарювали куумі, залишок розтирали зі 100мл води та відфідо повного висушення і залишок розчиняли у льтровували, сушили на повітрі. Одержаний по500мл води. Охолоджували до 0°С і 10% розчином рошок клали в 10мл метанолу, нагрівали до NaOH доводили рН до 10-11. Масло, яке випало, кипіння і охолоджували до -18°С. Осад, який вицентрифугували і розчиняли у гексані. Висушували пав, відфільтровували і промивали 10мл метанолу Na2S04 б/в, фільтрували і упарювали. Одержали при -18°С. Одержали 6,2 г 17-хлор-5α-авдростан11,5г аморфного порошку 2β,16β,-біс(4-метил2,16-дієну (V) (78,0%).Т пл. 160-169°С. піперазиніл)-3α,17β-діацетоксі 5α-андростану (VIII) Приклад 3 (98%). До 10г 17-хлор-5α-андростан-2,16-дієну (V) в Приклад 6 100мл ТГФ при 0°С і перемішуванні приливали 10г 2β,16β,-біс(4-метил-піперазиніл)-3α,17βрозчин m-Cl-пербензойної кислоти в 100мл ТГФ, діацетоксі-5α-андростану (VIII) перемішували 1 Залишали на 16 годин і виливали в розчин 15г годину в 200мл 10 5 розчину бромистого метилу в Na2SO3 і 15г NaHCO3 в 200мл води. Осад, що виацетонітрилі, фільтрували і упарювали у вакуумі. пав відфільтровували і сушили на повітрі. ОдерЗалишок кип'ятили з 100мл ацетону, охолоджуважали 10г 2α,Зα,16α,17α-діепоксі-17β-хлор-5αли і фільтрували. Одержали 13г 2β,16β-біс(4андростану (90%) (VI) Т пл 143-145°С. диметилпіперазиніл)-3α,17β-діацетоксі--5αПриклад 4 андростан диброміду (93%) з Тпл 254-256°С. В автоклав вміщували суміш 10г Як видно із наведених прикладів, заявлений 2α,Зα,16α,17α-діепоксі-17β-хлор-5α-андростану спосіб має такі переваги у порівнянні з прототи(VI), 100мл N-метилпіперазіну і 20мл етиленглікопом: лю, Нагрівали 18 годин при 160°С. Місткість авто1. Доступна вихідна сировина. клаву відганяли до повного висушення. Залишок 2. Скорочення сумарного часу синтезу з 151,2 заливали 300мл ТГФ і 200мл метанолу. При перегодин до 47 годин (у 3,2 разу) мішуванні до суміші добавляли розчин 9г NaBH4 в 3. Збільшення сумарного виходу кінцевого 20мл води, витримували 3 години і випарювали до продукту з 22,7% до 37,4%, тобто на 14,7%. сиропообразного стану. Залишок суспензували в Джерела інформації 2000мл води, добавляли 10г NaOH і кип'ятили 20 1. Пат.ФРН №2337882, СО7 J 43/00, А61К хв., осад відфільтровували і сушили. Перекреста31/56 лізовували з трет-бутанолу. Одержали 9,8г Bis-Piperazino-Androstan-Derivate und Verfahren 2β,16β,-біс(4-метил-1-піперазиніл)-3α, 17βzu ihrer Hersteilung.on. 15.02.79 дигідроксі-5α-андростану (VII) (65%) ТІІЛ 244-246°С. ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул. Сім’ї Хо хлових, 15, м. Київ, 04119, Україна (044) 456 – 20 – 90