N-(n-толілсульфонілкарбамоїл)-2-(1′-аміноетил)біцикло[2.2.1]гептан, який виявляє анальгетичну, протисудомну та транквілізуючу дію

N-(n-толілсульфонілкарбамоїл)-2-(1'-аміноетил)біцикло[2.2.1]гептан формули C17H24N2O3S, який виявляє анальгетичну, протисудомну та транквілізуючу дію. Корисна модель відноситься до хімічної сполуки - N-(n-толілсульфонілкарбамоїл)-2-(1'-аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану (І), який володіє анальгетичною, протисудомною та транквілізуючою дією, що передбачає можливість застосування його в медичній практиці як лікарського препарату. Дослідження нових болезаспокійливих, протисудомних та транквілізуючих засобів, які забезпечують антистресовий ефект і підвищення стійкості живого організму до екстремального впливу, є актуальною задачею медицини та хімії [1]. Больові подразнення значної сили відіграють роль стресорних факторів, які викликають складні зміни гомеостазу, порушення окислювального метаболізму [2]. Літературні дані свідчать про залежність дії деяких анальгетиків від стану центральної нервової системи, або підвищення судомної готовності головного мозку. Тому одержання лікарського засобу, що володіє не лише знеболюючою активністю, але й здатністю виявляти транквілізуючу та протисудомну дію, є особливо цінним [3]. Ефект заявляємої сполуки (І) порівнювали з N(о,n-динітрофенілсульфоніл)біцикло[2.2.1]гепт-2єніл-ендо-5-метиламіном (динітросульфаном, II) [4] (прототип), та широко відомим класичним ангальгетиком помірної болезаспокійливої дії - анальгіном (аналог) у загальноприйнятому дозуванні 100 мг/кг. Схожість сполуки (І) з препаратом (II) випливає як із тотожності певних фрагментів структури, так і з особливостей їх біологічної активності. Недоліком прототипу (II) є достатньо низький рівень протисудомного ефекту, що обмежує застосування при наявності невротичних захворювань, або підвищенні судомної готовності головного мозку. Задачею корисної моделі є розробка нової біологічно активної сполуки, яка поєднує знеболюючий ефект зі значною протисудомною та транквілізуючою активністю. Задача корисної моделі вирішується синтезом N-(n-толілсульфонілкарбамоїл)-2-(1'аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану (І), формули C17H24N2O3S. NHC(O)NHSO2 CH3 (19) UA (11) 55589 (13) U H3C 3 55589 4 Додатковий позитивний момент використання сполуки (І) пов'язаний з її синтезом із доступного 2-(1'-аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану (III), гідрохлорид якого є відомим противірусним засобом [5]. Спосіб синтезу, фізико-хімічні властивості та параметри ІЧ-спектру заявляємої сполуки (І) наведе но в роботі [6]. Для синтезу сполуки (І) проводили взаємодію еквімольних кількостей 2-(1'аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану (III) з nтолілсульфонілізоціанатом (IV) при кімнатній температурі в бензольному розчині. Приклад. До 1.39 г (0.01 моль) 2-(1'-аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану (III) в 5 мл бензолу додають розчин 1.97 г (0.01 моль) nтолілсульфонілізоціанату (IV) в 5 мл бензолу і перемішують реакційну масу при температурі 25 °С на протязі 6 годин під контролем тонкошарової хроматографії. Кристали, що випадають, відфільтровують, промивають на фільтрі бензолом і висушують на повітрі. Продукт додатково очищують перекристалізацією із 2-пропанолу. Вихід сполуки (І) 2.42 г (72 %), т. пл. 171-172 °С. Склад та структура заявляємої речовини доведена елементним аналізом, а також даними ІЧспектра. Знайдено, %: С 60.59; Н 7.26; N 8.28. C17H24N2O3S. Обчислено, %: С 60.69; Н 7.19; N 8.33. ІЧ-спектр (KВr), см-1: 3347, 1667, 1545, 1466, 1347, 1173. Біологічну активність синтезованої речовини вивчали на дорослих білих мишах обох статей масою 20-30 г. На початковому етапі експериментів досліджували гостру токсичність за методом Litchfield, Wilcoxon (1949) у модифікації В. Б. Прозоровського (1962) [7]. Досліджувану речовину (І) вводили внутрішньоочеревинно у вигляді тонкої суспензії, виготовленої з додаванням солюбілізатора ТВІН-40. Досліджували чотири зростаючі дози препарату. Миші знаходилися під наглядом протягом двох тижнів. ЛД50 (середньосмертельна доза) виявилася рівною 1045±229 мг/кг. Отже сполука відноситься до практично нетоксичних речовин V класу небезпеки [8]. Порівняння з прототипом N-(о,nдинітрофенілсульфоніл)біцикло[2.2.1]-гепт-2-єнілендо-5-метиламіном (динітросульфаном, II) свідчить про переваги сполуки, яка заявляється. Це доводиться тим, що ЛД50 прототипу значно нижче і дорівнює 248.26±52.25 мг/кг, тобто він належить до малотоксичних речовин IV класу небезпеки. Заявляєма речовина (І) більш ніж в 4 рази поступається за токсичністю прототипу, що є суттєвою позитивною рисою вивченого засобу. Дослідження спектру біологічної дії препарату (І) здійснювали в напрямку визначення таких видів нейротропної активності, як анальгезуюча, протисудомна та транквілізуюча дія. Досліди проводили на білих мишах, які отримували за півгодини до тестування заявляєму речовину в дозі 1/10 ЛД50, а саме 104.5 мг/кг маси. Контрольні тварини одержували ізотонічний розчин натрію хлориду у відповідному об'ємі. Обидві речовини вводили внутрішньоочеревинно. Для підвищення розчинності в піддослідній та контрольній серіях додавали рівну кількість солюбілізатора ТВІН-40. У першій серії вивчали болезаспокійливий ефект. Анальгетичну дію визначали по динаміці порогу болю, який викликали термічним подразником за методом гарячої пластини - "hot plate" при температурі 55 °С. Показником больового порогу був латентний період захисної реакції - вилизування тваринами задніх кінцівок. Спостереження показали, що вже через півгодини після ін'єкції сполуки (І) відмічали підвищення величини латентного періоду на 56.1 %, що свідчить про антиноцицептивну дію. Ще через 30 хвилин протибольовий ефект збільшувався на 120.2 % (табл. 1) та продовжував зберігатись ще півгодини. Але співставлення з прототипом свідчить, що анальгезуюча дія все ж таки трохи відстає від ефекту, викликаного динітросульфаном, тобто має помірний ступінь дії. Порівняння заявляємої речовини (І) з анальгіном свідчить, що обидві сполуки мають практично рівну болезаспокійливу дію. Аналог володіє більш швидким зростанням анальгетичного максимуму. Але треба підкреслити позитивну рису запропонованого засобу, а саме більш тривалу болезаспокійливу дію, яка через півгодини спостереження продовжує зростати і підтримується на високому рівні протягом 90 хвилин. 5 55589 6 Таблиця 1 Вплив N-(n-толілсульфонілкарбамоїл)-2-(1'-аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану (І) на поріг больового (термічного) подразнення білих мишей Кількість дослідів Серія Речовина (І) (заявляєма сполука) Динітросульфан (II) (прототип) 6 5 Анальгін (аналог) 6 Показники М m± % змін М m± % змін М m± % змін Латентний період больової реакції (с) Час після введення, хв. Вихідний фон 60 90 30 15.32 23.91 33.73 34.68 0.57 1.5 1.9 2.1 +56.1* +120.2* +126.4* 11.4 17.6 26.6 1.6 2.3 1.63 +54.4* +133.3* 8.9 20.2 15.3 0.9 1.8 0.65 +127.0* +71.9* Примітки: знак «*» відповідає вірогідній відмінності Р