N-(4-морфолілкарбоніламінометил)біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо, ендо-2,3-дикарбоксімід, який виявляє транквілізуючу, протисудомну та анальгетичну дію

N-(4морфолілкарбоніламінометил)біцикло[2.2.1]гепт-5ен-ендо, ендо-2,3-дикарбоксімід формули С15Н19N3 O4: Винахід відноситься до нової хімічної сполуки N-(4морфолилкарбоніламінометил)біцикло[2.2.1]гепт5-ен-ендо, ендо-2, 3-дикарбоксіміду, яка володіє транквілізуючою, протисудомною та анальгетичною дією, що передбачає можливість застосування його в медичній практиці як лікарського препарату. Дослідження нових транквілізуючих, болезаспокійливих та протисудомних засобів, які забезпечують антистресовий ефект і підвищення стійкості живого організму до екстремального впливу, є актуальною задачею медицини та хімії [1]. Больові подразнення значної сили відіграють роль стресорних факторів, які викликають складні зміни гомеостазу, порушення окислювального метаболізму [2]. Літературні дані свідчать про залежність дії деяких анальгетиків від стану центральної нервової системи, або підвищення судомної готовності головного мозку. Тому одержання лікарського засобу, що володіє не лише знеболюючою активністю, але й здатністю виявляти транквілізуючу та протисудомну дію, є особливо цінним [3]. Ефект заявляємої сполуки порівнювали з N-(o, п-динітрофеніл-сульфоніл)біцикло[2.2.1]гепт-2єніл-ендо-5-метиламіном (динітросульфаном, II) [4] (прототип), та широко відомим класичним ангальгетиком помірної болезаспокійливої дії - анальгіном (аналог) у загальноприйнятому дозуванні 100мг/кг. Схожість синтезованої нами сполуки з препаратом (II) випливає як із тотожності певних фрагментів структури, так і з особливостей їх біологічної активності. Недоліком прототипу (II) є достатньо низький рівень транквілізуючого та протисудомного ефектів, що обмежує застосування при (13) 84572 , який виявляє транквілізуючу, протисудомну та анальгезуючу дію. (11) O UA NCH 2NHC(O)N (19) O C2 O 3 84572 4 наявності невротичних захворювань, або підвищення судомної готовності головного мозку. Задачею винаходу є розробка нової біологічно активної сполуки, яка поєднує знеболюючий ефект O 2N (II) зі значною транквілізуючою та протисудомною активністю. NO 2 CH2NHSO 2 Задача винаходу вирішується синтезом N-(4морфолилкарбоніламіно-метил)-біцикло[2.2.1]гептДодатковий позитивний момент використання 5-ен-енпо, ендо-2, 3-дикарбоксіміду (І) сполуки (І) пов'язаний з її синтезом із доступного [С15H19N 3O4 ], робоча назва "Ендемід". ангідриду біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо,ендо-2,3дикарбонової (ендикової) кислоти, аддукту дієнового синтезу на основі циклопентадієну - багатотоннажного продукту коксохімічної промисловості O (I) [5]. O NCH2NHC(O)N O HN O O O O Бензол, 80°С NCH2C(O)N 3 III Для синтезу сполуки (ї) проводили кип'ятіння суміші 5г (0.02 моль) азиду біцикло[2.2.1]гепт-5-енендо,ендо-5, 6-дікарбоксімідооцтової кислоти (ІІІ) [6] і 1.77г (0.02 моль, 1.77мл) морфоліна в 50мл абсолютного бензолу протягом 2год. Осад сполуки (І), який утворився, відфільтровували, промивали на фільтрі бензолом, висушували і кристалізували із 2-пропанола. Вихід 5.41г (87.4%), т.пл.160-161°С (з бензолу), Rf 0.47 (2-пропанол/диетиловий етер 1:5, Silufol UV-254). Сполука синтезована вперше, раніше не описана. Склад та структура сполуки, що заявляється, доведені елементним аналізом, а також аналізом ІЧ-спектру та спектру ЯМР 1H. Знайдено, %: С 59.12; Н6.30; N 13.72. С15Н19N3 О4. Обчислено, %: С 59.01; Н 6.23; N 13.77. ІЧ-спектр (КBr), см -1:3415 (vNH), 3080 (n =C-H), 1780, 1723 (n C=O), 1675 (n C=O амід), 1555, 1260 (n CN), 730 (d=C-H). Спектр ЯMP1 H (300МГц, DMSO-d6), d, м.ч.: 7.00 т (1Н, NH), 5.98 м (2Н, Н5, H6), 4.58 д (2Н, СН2), 3.50 д (2Н, СН2морф ), 3.48 д (2Н, СН2морф ), 3.31 м (2Н, Н2, Н3), 3.23 м (2Н, Н1, Н4), 3.22 д (2Н, СН2морф ), 3.21 д (2Н, СН2морф ), 1.52 м (2Н, Н7s, Н7a). Біологічну активність синтезованої речовини вивчали на дорослих білих мишах обох статей масою 20-30 г. На початковому етапі експериментів досліджували гостру токсичність за методом Litchfield, Wilcoxon (1949) у модифікації В.Б. Прозоровського [7]. Досліджувану речовину (І) уводили внутрішньочеревинно у вигляді тонкої суспензії, виготовленої з додаванням солюбілізатора TBIH40. Досліджували чотири дози препарату, а саме 1500мг/кг, 2000мг/кг, 2500мг/кг та 3000мг/кг маси тварини. NCH 2NHC(O)N O O I Миші знаходилися під наглядом протягом двох тижнів. ЛД50 (середньосмертельна доза) виявилася рівною 2225±267мг/кг. Отже заявлена сполука відноситься до практично нетоксичних речовин V класу небезпеки [8]. Порівняння з прототипом N-(o, пдинітрофенілсульфоніл)біцикло[2.2.1]-гегп-2-єнілендо-5-метиламіном (динітросульфаном, ІІ) свідчить про переваги сполуки, яка заявляється. Про це свідчить ЛД50 прототипу, яка дорівнює 248.26±52.25мг/кг, що є ознакою належності до малотоксичних речовин IV класу небезпеки. Заявляєма речовина майже в 10 разів поступається за токсичністю прототипу, що є суттєвою позитивною рисою вивченого засобу. Дослідження спектру біологічної дії нового препарату здійснювалося в напрямку визначення таких видів нейротропної активності, як анальгезуюча, транквілізуюча та протисудомна дія. Досліди проводилися на білих мишах, які отримували за півгодини до тестування заявляєму речовину в дозі 1/10 ЛД50, а саме 222.5мг/кг маси. Контрольні тварини одержували ізотонічний розчин натрію хлориду у відповідному об'ємі. Обидві речовини вводилися внутрішньоочеревинно. Для підвищення розчинності в піддослідній та контрольній серіях додавалася рівна кількість солюбілізатора ТВІН-40. У першій серії вивчався болезаспокійливий ефект. Анальгетична дія визначалася за динамікою порогу болю, який викликався термічним подразником (55°С) за методом гарячої пластини "hot plate". Показником больового порогу був латентний період захисної реакції - вилизування тваринами задніх кінцівок. Спостереження показали, 5 84572 6 що вже через півгодини після ін'єкції нової сполуки мірний ступінь дії. Порівняння заявляємої речовивідмічалося підвищення величини латентного пени з широко відомим аналогом - анальгіном також ріоду на 34.4%, що свідчи ть про антиноцицептивну свідчить про більш виражену болезаспокійливу дію. Ще через 30 хвилин протибольовий ефект дію останнього. Але треба зауважити про позитивзбільшувався на 50.3% (табл. 1). Але співставленну рису запропонованого засобу, а саме більш ня з прототипом свідчить, що анальгезуюча дія все тривалу анальгетичну дію, яка через годину спож таки відстає від ефекту, викликанного динітростереження продовжує зростати. сульфаном в 1.5-2.5 рази, тобто має відносно поТаблиця 1 Вплив N-(4-морфолилкарбоніламінометил)біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо, ендо-2, 3-дикарбоксіміду (І) на поріг больового (термічного) подразнення білих мишей Серія Кількість дослідів Речовина (І) (заявляєма сполука) 6 Динітросульфан (II) (прототип) 5 Анальгін (аналог) 6 Латентний період больової реакції (с) Показники Вихідний фон Час після введення, хв. 30 60 30.5 41.0 45.8* Мm±%змін 7.9 1.1 6.8 +34.4 +50.3 11.4 17.6* 26.6* Мm±% змін 2.3 1.63 1.6 +54.4 +133.3 8.9 20.2 15.3 Мm±%змін 0.9 1.8 0.65 +128.2 +72.8 Примітки: Знак * відповідає вірогідній відмінності Р