Ендо-3-{n,n-метил(1,1-діоксотетрагідротіофен-3-іл)карбамоїл}біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо-2-карбонова кислота, яка виявляє транквілізуючу, анальгетичну, протисудомну та антигіпоксичну дію

Ендо-3-{N,N-метил(1,1діоксотетрагідротіофен-3-іл) карбамоїл}біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо-2карбонова кислота, формули C14H19NO5S, яка виявляє транквілізуючу, анальгетичну, протисудомну та антигіпоксичну дію. Корисна модель відноситься до нової хімічної сполуки - похідного ангідриду біцикло[2.2.1]гепт-5ен-ендо,ендо-2,3-дикарбонової кислоти (І, ендикового ангідриду) [1, 2], яка містить сульфолановий (тіоландіоксидний) фрагмент. Заявляєма сполука (II) виявляє транквілізуючу, анальгетичну, протисудомну та антигіпоксичну дію, що передбачає можливість застосування її в медичній практиці як лікарського препарату. Шляхи пошуку ефективних засобів боротьби з болем залишаються важливим напрямком сучасної медицини [3]. Біль, що є сигналом загрози, при тривалому впливі перетворюється в небезпечний патологічний фактор. Анальгетики є активними захисними засобами від больового стресу, але сучасним болезаспокійливим препаратам притаманні численні побічні ефекти. Ефект сполуки (II) порівнювали з результатами, отриманими для кислоти (III) [4], хімічна структура якої близька до заявляємої речовини. Як аналог було обрано широко відомий класичний анальгетик помірної болезаспокійливої дії - метамізол (анальгін) у загальноприйнятому дозуванні 100мг/кг. Дія останнього вивчалася в аспекті болезаспокійливої дії. COOH N O H3C O S S O N O O O II III Задачею корисної моделі є розробка нового біологічно активного засобу, що має транквілізуючу, анальгетичну, протисудомну та антигіпоксичну дію. Ця задача вирішується синтезом не описаної в літературі сполуки - ендо-3-{N,N-метил(1,1діоксотетрагідротіофен-3-іл)карбамоїл}біцикло[2.2. 1]гепт-5-ен-ендо-2-карбонової кислоти (C14H19NO5S) (II). UA H3C (11) COOH N O (19) COOH 43852 (13) U O 3 43852 Амідокислоти ряду норборнену отримують амінолізом промислово доступного ендикового ангідриду (І) [1, 2] в різних умовах. Для деяких амідокислот цього ряду визначено галузі застосування як агентів з седативними властивостями [5], складових частин репелентних сумішей [6], антидотів у складі гербіциду для захисту хлопчатника [7]. Натрієві солі N-арилзаміщених амідокислот 4 сприяють проростанню насіння [8]. Як дезинфікуючі засоби, інсектициди і лікарські речовини використовують амідокислоти ароматичного ряду з сульфонамідними залишками, зокрема аддукт ендикового ангідриду (І) з сульфатіазолом [9]. Для синтезу сполуки (II) запропоновано спосіб, що полягає у взаємодії ангідриду (І) [1, 2] з Nметил-3-аміно-1,1-діоксотетрагідротіофеном. H3CHN 7 S O 1 O O O CHCl3, 20 0 C 6 5 2 4 3 COOH 7 діб, 91,7 % N O O H3C I II Приклад. До 3.28г (0.02моль) ендикового ангідриду (І) в 30мл хлороформу додають 2.98г (0.02моль) N-метил-3-аміно-1,1діоксотетрагідротіофену і перемішують реакційну масу на протязі 7 діб під контролем тонкошарової хроматографії. Кристали, що випадають, відфільтровують, промивають на фільтрі хлороформом і висушують на повітрі. Продукт додатково очищують перекристалізацією із 2-пропанолу. Вихід сполуки (II) 5.74г (91.7%), т.пл. 168-169.5°С (2пропанол), Rf 0.07 (діетиловий етер, Silufol UV254), 0.38 (2-пропанол, Silufol UV-254). Сполука (II) синтезована вперше, раніше не описана. Склад та структура заявляемої речовини доведена елементним аналізом, а також даними ІЧ-спектра, спектрів ЯМР 1Н і 13С. Знайдено, %: С 53.64; Н 6.11; N 4.46. C14H19NO5S. Обчислено, %: С 53.67; Н 6.07; N 4.47. ІЧ-спектр (КВr), см-1: 3410 (nОН), 3120, 3015 (n=C-H), 1740 (nC=H y складі COOH), 1622(nC=O амід), 1505, 1425, 1320, 1175, 1137, 722 (d=C-H). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), d, м.ч.: 6.29 д.д (1Н, Н6,3J5,6 5.2 Гц, 3J4,5=3J6,1 2.8 Гц), 5.90 д.д (1H, H5), 4.95 м (1Н, Нцикл), 3.15-3.43 (4Н, Нцикл), 3.13 м (1Н, Н2), 3.04 м (1Н, Н3), 2.84 м (2Н, Н1,4), 2.27 с (3Н, СН3), 2.08 м (1Н, Нцикл), 1.95 м (1Н, Нцикл), 1.33 д (1Н, H7s, 2J7s,7a 8.0 Гц), 1.21 д (1Н, Н7аn). Спектр ЯМР 13С (100.6 МГц, ДМСO-d6), d, м.ч.: 175.2 (С=О ), 174.8 (С=О ), 136.3 (С6), 133.7 (С5), 57.6 (Сцикл), 57.1 (Сцикл), 52.2 (Сцикл), 51.6 (Сцикл), S O O 49.7 (С2), 49.3 (С7), 49.2 (С3), 47.6 (С1), 47.5 (С4), 34.7 (СН3). Біологічні властивості синтезованої речовини (II) вивчалися в експериментах на дорослих безпорідних білих мишах масою 20-30г та білих щурах масою 180-200г обох статей. В першій серії визначалася гостра токсичність за методом Litchfield, Wilcoxon у модифікації В.Б.Прозоровського (1962) [10]. Заявляема речовина (II) вводилася внутрішньоочеревинно в рідкій лікарській формі з застосуванням солюбілізатора ТВІН-40. Досліди показали, що середня смертельна доза нової сполуки становить 864.4±50.4мг/кг, тобто вона належить до речовин IV класу небезпеки, до мало токсичних речовин [11]. В подальших серіях вивчаєма сполука як і прототип вводилася в дозі 1/10 ЛД50, тобто 86.4мг/кг маси за 30 хвилин до досліду внутрішньошлунково, що за методом перерахування на шлях введення в 5 разів менше по токсичності [12]. Вивчення анальгетичної активності проводилося на щурах за методом електрошкірного подразнення кореня хвоста. Больовий поріг вивчався по реакції вокалізації (голосової) у відповідь на мінімальну інтенсивність електричного струму. Дані досліду співставлялися з контролем, що становили тварини, які отримували за півгодини до експерименту 0.9%-ний розчин натрію хлориду. Результати показали, що заявляема речовина (II) має безумовну перевагу по інтенсивності болезаспокійливого ефекту у порівнянні з прототипом (III) (Таблиця 1). Таблиця 1 Анальгетична дія похідних норборнену при електрошкірному больовому подразненні Препарат Заявляєма речовина (II) Прототип (III) Статистичні показники М±m % від ВС М±m % від ВС Вихідний стан 1.58±0.34 2.05±0.43 Показники порогу больової чутливості, V 30 хвилин 60 хвилин 90 хвилин 1.91±0.18 2.75*±0.45 3.29*±0.45 +45.45 +112.77 +86.93 3.20±1.49 3.83±1.54* 3.29±0.89* -13.18 +52.77 +86.93 120 хвилин 3.12*±0.52 +102.66 3.04±0.94 +108.33 5 43852 6 Продовження таблиці 1 Метамізол (анальгін) Контроль М±m % від ВС М±m 1.91±0.19 1.91±0.38 3.27±0.56* +48.63 2.20±0.53 3.95*±0.94 +119.44 1.80±0.58 4.33±0.96* +146.02 1.76±0.46 3.52±129* +134.66 1.50±0.37 Примітки: знак * - вірогідність Р