Спосіб отримання похідних 3,5-діаміно-1,2,4-триазіну або їх кислотно-адітивних солей

К Способ получения производных .3»5-диамино-1,2,^-триазина общей формулы (D где R - хлор, бром, иод, метил или трифторметил,' R - водород или хлор, или К* и R*2 вместе образуют группу -СН=СН-СН=СН-; R^ - водород или бром; R - водород, хлор или бром; R^ - водород» метил или фтор; R6 - амино-, ацетиламино- или ^диметиламинометиленаминогруппа,, при условии, что не более чем два заместителя из числа R ? -R^ отличны от водорода и что не все заместители из числа R^ - R 5 являются водородом, если R* является хлором, или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы R' Ч 4 г где R и К имеют указанные значения, нагревают при 50-100°С в инертном растворителе, в котором растворимы реагенты, с последующим выделением целезого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или , ацилированием для получения соединения I, где К 6 - ацетиламиногруппа, или диметиламинометилированием для получения соединения I, где R^ - диметиламинометиленаминогруппа, и выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. 2а Способ по п, ^ о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс проводят в присутствии основания в С^-С^-алканоле. О) С zc 1055331 Изобретение относится к способу получения новых производных 3.5-диамино-1,2,4-триазина, обладающих антиконвульсивными и противоэпилептическими свойствами, которые могут 5 найти применение в медицине» Известна реакция циклизации Ъмидииогидразонов в производные 3,5-диамино-1,2,^-триазина [)} „ Цель изобретения - способ полу10 чения новых производных 3,5-Диаминт-1 ,2т4-триазина, обладающих ценными фармакологическими свойствами,. Поставленная цель достигается ос- , нованным на известной реакции спосо- 15 бом получения производных 3,5-Диамимо— -1,2,^-триазина общей формулы 1 ) * R6 Ъ № "R1 20 где R1 - хлор, бром, иод, метил или трифторметил; R^ - водород или хлор, или R* и К г вместе образуют группу -СН=СН-СН=СН-; R' - водород или бром; R 4 - водород, хлор или бром; R водород,, метил или фтор; R - амино-, ацетиламино- или диметиламинометиленаминогруппа, при условии, что не более чем два заместителя из числа R^ -R отличны от водорода, и что не все заместители из числа R2-R^ являются водородом, если R является хлором, или их кислотно-аддитивных солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы TL 25 30 35 40 45 где R* -R5 имеют указанные значения, нагревают при 50-100°С в инертном раст50 ворителе, в котором растворимы реагенты, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или ацилированием для получения соединения Ї, 55 где R° - ацетиламиногруппа, или диметиламинометилированием для получения соединения Т, где R^ - диметиламинометиленалиногруппа, и выделени г ем целевого продукта в виде ос -ювания или кислотно-аддитивной солиа Способ предпочтительно ссушч.твляют в присутствии основания в Съ~С*~ алканоле» В качестве кислотно-аддитивных солей соединений I приемлемы соли соляной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, ацетоуксусной кислот, метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты. Данные примеры иллюстрируют синтез целевых соединений и антиконвульсивные свойства. Пример 1„ Получение 3,5-диамино-6-^2,3-дихлорфенил]-1,2,4-триэзина. 2,3~Дихлорбензойная кислотао Раствор 2,3~дихлориодбензола (37»3 г, 0,14 М) в высушенном натрием простом эфире (300 мл) по каплям до- ' бавляют к магниевой стружке (3,&5 г»0,15 г атм) и кристаллам иода при нагревании, таким образом, чтобы получить реактив Гриньяра» Смесь перемешивают и кипятят в течение 2 ч?затем охлаждают и добавляют по каплям в атмосфере азота в перемешиваемую смесь высушенного металлическим натрием простого эфира (250 мл) и твердой двуокиси углерода (^100 г ) о Смесь перемешивают в течение 2 ч, выдерживают в течение ночи с тем, , чтобы она нагрелась до комнатной температуры, затем обрабатывают льдом (^150 г) и 2 N соляной кислотой (75 мл), смесь экстрагируют простым эфиром (200, 100 и 50 мл)„ Объединенные эфирные экстракты промывают водой (2 х ^0 мл), затем экстрагируют 2N водным раствором гидрата окиси натрия (100, 50 и 50 мл)„ Эти щелочные растворы объединяют, перемешивают с активированным углем (3 г) в течение 10 мин, фильтруют и охлажденный фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл) при 10эС.Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (2 х 20 мл) и сушат в вакууме„ Выход 20,76 г , % ) , т.пл. 1б7-1б9°С. 2,З-Дихлорбензоилхлорид. Смесь 2,3~дихлор6ензойной кислоты г 0,2 Н) и тионил хлорида (100 мл) нагревают до температуры «ипения,а затем кипятят в течение 2,5ч. 055331 После охлаждения раствор упаривают в вакууме и перегоняют в атмосфере азота,. Выход 35,5 г (85%), т.кигийб1*18°С (300 им D T . C T J 2,З-Дихлорбензоилцианчд. Смесь одновалентной цианистой меди (36,9 г, 0,М И ) , иодидэ калия (68,5 г, 0 1 1 М) и ксилола { 4 0 мл) ,* '0 кипятят в атмосфере азота с насадкой Дина-Старка з течение 2k ч до полного отделения воды. Раствор 2.3-дихлорбензоил хлорида (35»5 г, 0,17 Ю в высушенном металлическим натрием ксилоле (130 ил) добавляют по каплям в приготовленную выше смесь сухого цианида меди и ксилола. Полученную смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения, а затем кипятят в течение 72 ч„ Охлаж денную смесь фильтруют и твердое вещество тщательно промывают сухим ксилолом (200 мл). Фильтрат и промывочные растворы объединйкл и выпаривают в вакууме, получают масло» Выход 32 г Т а б л и ц а Выход, % (в расчете на кислоту) h i 215-216 2-Не 131-134 . 0,3 з-с і 285-286 ' 1,0 7,5 I а б л и ц а 2 [Заместители! в фенильном лдре Выход, % (в расчете на кислоту) 228-230 C S 25 3,5-Диамино-б- ,3~дихлорфенил) •Ч,2,4-триазин Раствор 2,3-дихлорбензоил цианида (32 г, 0,16 М) в димстилсульфоксиде (80 мл) добавляют по каплям в пе30 ремешиваемую суспензию бикарбоната аминогуанидина (81,67 г, 0,6 М). которую предварительно обрабатывают 8N раствором азотной кислоты ( ( 0 мл] /0 при л 25 С, Смесь перевешивают в те-' чение 3 ч, затем выдерживают при ком-35 натной температуре 7 дней. Охлажденную смесь при перемешивании подщелачивают 0,88N ВОДНЫМ раствором аммиака (400 мл) при 20 С, затем перемешивают при охлаждении льдом в тече- 4X1 ние 30 мин, фильтруют и полученное твердое вещество тщательно промывают водой и сушат в вакууме. Это вещест1 во добавляют в ?0%-ный раствор гидрата окиси калия в метаноле (^00 мп) ^5 и раствор кипятят в течение 1,5 ч„ После охлаждения раствор упаривают в вакууме,, обрабатывают ледяной водой (800 мл), затем перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Остаток с 50 фильтра сушат и перекристаллизовывают из изопропанола, получают 3,5-диами Выход 6,8 г (15,62), т.лл. 21б-218°С 55 Е р л м е р 2„ Аналогично приме" 1 ру 1 получают соединения, приведенные в табл. 1 и 2 1 2-Ct. 5-Br 223-225 238-2^0 177-178 2-С1.6 226-228 2-Пе 2-Вг 2-І 2-Вг 25 20А-207 213-222 7 255-256 12 . Пример 3. Получение 3,5~ди~ -амино-6-(2,3fЬ-трихлорфенил)-1,2,Ц-гриааина. 2,3,1-Лрихлорбензойная кислота. Порошкообразный нитрит натрия (37 г Qrbli M) добавляют порциями к концентрированной серной кислоте (270 мл) при перемешивании в атмосфере азота при температуре не выше 70°Со 3~амино* -2,5-дихлорбензойную кислоту (100 г, 0,5^ М) растворяют в горячей ледяной уксусной кислоте (1200 мл), полученный раствор быстро охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям в упомянутую перемешиваемую и охлаждаемую смесь .азотной кислоты так, чтобы температура внутри смеси не поднималась выше 30°С, Раствор, образующийся после добавления, выдерживает 055331 ся при комнатной температуре в течение 2 ч, затем его медленно добавляют в перемешиваемый раствор хлорида одновалентной меди (97,0 г, 0,97 М) в концентрированной соляной кислоте 5 (970 мл)„ Попученнуо смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение азота, а затем выдеркивают в течение ночи„ Твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают водэй и 'О сушат в вакууме* Выход 90,1 г (89%), т.пл. 1б^-1бЬ°С0 2,3,5-Трихлорбензоилхлорид. Смесь 2,3,5-трихлорбензойнои кис1 лоты (90,0 г, д, \ М) и диметил15 формамида ( мл) з тионилхлорида ї (200 мл ) нагревают до температуры кипения и кипятят 2 ч„Охлажденный раствор упаривают в вакууме, остаток перегоняют в атмосфере азота» Выход 20 89,2 г (90%), токип„ 158-1бО°С (30 мм рт, стР)с твердое вещество отделяют филі І рацией и сушат в вакууме Этот Продукт очищают на колонке с силикагелем (25 мм диаметр, 200 г силикагеля MFC) с использованием в качестве элюента снеси этилацетат/метанол/уксусная кислота (90:2,5:2,5). Фракции с 50 по 80 (900 капель на фракцию) собирают, объединяют и упаривают в вакууме. Полученное твердое вещестьо перекристаллизовывают из изопропанола, получают 3,5-диам.-іно-6-(2,3,5~трихлорфенил)-1,2,4-триазин Выход 0,77 г (1,6%), т„пл, 232-235°С„ Пример Ао Получение 5~ацет Раствор 3,5"Диамино-6-(2,3-Дихлорфенил)-!,2,^-триазина (2 г, 8 мМ) и уксусного ангидрида (10 мл) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивают и кипятят 2 ч Раствор затем ох леждают и упаривают в вакуумео ОстаСмесь цианида одновалентной меди ток обрабатывают водным раствором . (89 г, 0,9 М ) , иодида калия (150,5 г, 25 0,88)^аммиака (100 мл) и полученную 0,9 М) и ксилола (800 мл) кипятят а смесь перемешивают в течение 2 ч„ Твератмосфере азота с использбванием надое вещество отделяют фильтрацией, садки Дина-Старка в течение 2k ч о сушат, затем перекристаллизовывают из изопропанола, получают 5~ацетамидоРаствор 2,3»5~трихлорбензоилхлорида(89 г, 0,36 М) в высушенном нат- 3 0 -З'амино-6-(2,3~дихлорфенил)-1,2,4-триазин„ Выход 1,0 г {kl%), т„пл= 250риеМ ксилоле (100 мп) добавляют в упомянутую суспензию,. Полученную смесь перемешивают и кипятят 72 ч 0 Пример 5* Получение 3~аминоОхлажденную смесь фильтруют и твер-6-(2,3-дихлорфенил)'5~диметиламинодое вещество тщательно промывают выметиленамино-1,2th-триазин оксалата. сушенным натрием ксилолом (200 мл)„ Диметилацеталь диметилформамида Фильтрат и промывочные растворы объ( мл) добавляют по каплям к переме1 единяют и упаривают в вакууме, полушиваемой смеси 3,5~диамино-6-(2,3~дичают маслоо Выход 76 г (96%) » хлорфенил)-!,2,^-триазина ( г, h мМ) 1 3,5-Диамино-6-(2,3,5'трихлорфев сухом диметилформамиде (20 мл) в атнил}-1,2,^-триазино мосфере азота. Смесь перемешивают и Раствор 2f 3,5-трихлорбензоилцианинагревают при 120 С 2 ч, полученный да (38,5 г, 0,16 М) в диметилсульфв результате раствор охлаждают и упаоксиде (80 мл) добавляют по каплям ривают в вакууме. Полученное масло в перемешиваемую суспензию бикарбопромывают водой (20 мл), затем растната аммногуанидина (б5,7& г, 0,32 М). воряют в растворе щавелевой кислоты которая1 предварительно обрабатывает( г) в метаноле (20 мл), При добав1 ся 8М водным"раствором азотной кислолении простого эфира (100 мл) выпадаты (560 мл). Смесь перемешивают 3 ч ет масло, которое медленно кристали затем выдерживает При комнатной лизуется „ Полученную кристаллическую 50 температуре 21 ч» Твердое вещество массу перекристаллизовывают из водноотделяют фильтрацией, промывают вого изопропанола, получают 3~аминодой (2 х 100 мл) и сушат в вакуумео -6-(2,3"ДИХлорфенил)-5~Диметиламиног Суспензию высушенного твердого веметиленамино-1,2,4-триазин оксалат щества в Ш ~ н о м растворе гидрата окиси Выход 0,19 г ( И З ) , топл„ 172-175°С калия в метаноле (120 мл) кипятят в 55 (разл„)„ течение 1 ч, смесь охлаждают и упариП р и м е р 6и Получение ?,3~дивают в вакууме. Остаток обрабатывают хлорфенил-2-(гуанидинилимино)-ацєтосмесью лед-вода (200 мл), полученное ' нитрила» 7 8 1055331 Концентрированную серную кислоту чение, 3 дней реакционную смесь под(300 мл) добавляют в воду (300 мл), щелачивают добавлением концентрироохлаждают до 20 С Добавляют аминованного раствора аммиака (1500 мл) гуанидинбикарбонат (60 г, Qthk моль) при 10-20°С, кипятят с обратным хос последующим добавлением раствора лодильником при перемешивании в те2,3-дихлорбензоилцианида (50 г, чение 2,5 ч, и растворитель удаляют 0,25 моль) в ацетонитриле (200 мл). путем отгонки вплоть до температуры Спесь перемешивают при комнатной темдистиллята 85°СО После перемещения пературе в течение 3 дней, затем подв течение ночи твердое вещество отщелачивают добавлением концентрирою фильтровывают, промывают водой ванного раствора аммиака (750 мп) (500 мл) при 80°С и сушат при.80°С при 10-20 С (с охлаждением). После в вакууме, получают неочищенный проперемешивания в течение следующих дукт (103,6 г, 81%). 20 мин твердое вещество отфильтровыВещество кристаллизуют из нопровают, промывают водой (1500 мл) при 15 панола, а затем из метанола получают чистый продукт с т„лло 216-218 С 6О°С, затем сушат при 50°С в вакууме' получают желтое твердое вещество (37,5 г, 29^)* e 1*0,7 г (68%), топл. 172-l73 CJD Фармакологическая активность соП р и м е р 7» Получение 3,5-диединений, получаемых по предлагаемоамино-б-(2,3~дихлорфеііил)-1,2,^-три- 20 му способу представлена в табл. З,Ц аэина. и 5о Л. Смесь ? ,3~дихлорфенил-2- (гуаниТ а б л и ц а 3 динилимино) ацетонитрила (5,0 г, 0,02 моль), НиПропанола {Цв мл) и ак25 тивированного угля (1,0 г) перемешивают, кипятят с обратным холодильVII ником в течение 1,5 чц Горячий раствор фильтруют, оставляют стоять при 5°С в течение ночи, продукт отфильтмыши, ровывают, затем сушат при 10О°с/ R 30 Ш, мг/кг /5 мм рт„сто, получают белое твердое вещество 2,8 г(5б%), т„пл0 216Во Раствор 2,3-Дихлорфенил--2- , -(гуанидинилимино)ацетонитрила (5,0 г, 35 2,5-Cl 0,02 моль) в смеси н о пропанола (30 мл) и воды (7,5 мл) перемешивают 2-Ме и кипятят с обратным холодильником в течение А-1 ч„ Добавляют активиро2-Cl, k-Ъг ванный уголь (1,2 г), и после пере40 мешивания о течение дополнительных 2-Cl, 5-Вг 5 мин горлчий раствор фильтруют и оставляют стоять при 5°С в течение 2-CF 3 ч„ Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывагат из смеси н0пропанола (20 мл) и воды (5 мл)„ Твердое 45 2-Cl, 6-F вещество отфильтровывают и сушаг при 2,3,5-Cl 100°С/5 мм рт'пст0, получают белое твердое вещество 2,6 г (52%), т о пл. 2-Br 216~218°СО 50 - С в Концентрированную серную кисло2-1 ту (600 мп) добавляют в воду (600 мл) и раствор охлаждают до 20°Со К раст2-Br, 5-Cl вору добавляют бикарбонат аминогуанидина (120 г, 0,88 моль) с последующим добавлением раствора 2,3~дихлорбензо- 5 5 2,3-Cl илциэнида (100,0 г, 0,5 моль) в аце2,3-Cl тонитриле £4(30 мл) „ После перемешивания при комнатной температуре в те m 3,3 NH 15,0 NH 12,8 6,0 20,0 12,2 NH 0,65 NH 8,5 11,8 NHC0CH 3 5 N=CHNMe? 5 1055331 Т а б л и ц а •иь н 2-Ме 3-С1 мг/кг 2,9 16,5 мыши 5 Т аб л и ц а 5 Мыши 2 , 5 - С 1 2 NH* Крысы 250 708 640 640 ю Противоконвульсивная активность определялась при помощи стандартного испытания максимальным электротоком. Показатели Ы>5о(выраженные в мг/кг]| 3>5-ДИЗМИНО-6- (2„З-Диклорфенил) -1 t i t t •триазина и 3,5~диамино-6-(2,5-Дихлорфенил)-1,2,^-триазина определяют на мышах и крысах, LOgo определяется в дозе, при которой 50% животных остаются в живых в течение 10 дней после применения соединения. Составитель А о Орлов .У l££B£Q-I.tQa.Q!d! Тираж 4Ї8 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1!2835А-В9С!