Похідні 1(2н) хінолінкарбонової кислоти, спосіб їх одержання та спосіб одержання речовин з антибіотичними властивостями

1 Соединения формулы (I) (CH2}nCH О — СН2 СН сн 2 1 о — сн2 5 Соединения формулы (І) по п 1, представляющие собой следующие соединения этил-2-(диэтоксифосфинил)-4-(2-(1,3-диоксолан-2ил)этил)-1(2Н)хинолинкарбоксилат, этил-2-(диэтоксифосфинил)-4-(2-(1,3-диоксан-2ил)этил)-1(2Н)хинолинкарбоксилат 6 Способ получения соединений формулы (I), определенных в пунктах 1, 2, 3, 4, 5, заключающийся в том, что соединение формулы (II) / в которой alc-і, аІС2 и аісз имеют значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) .0) в которой alc-i, аІС2 и аісз, одинаковые или различные, представляют собой алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, п - целое число, которое может изменяться от 0 до 8, Ri и R2 означают О-алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, циклический ацеталь 2 Соединения формулы (І) по п 1, в которых п равно 2 3 Соединения формулы (I) по любому из пп 1 или 2, в которых alc-і, аісг и аісз являются этилом 4 Соединения формулы (I) по любому из пп 1-3, в которых Ri и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, радикал 1,3диоксолана О О-1 или радикал 1,3-диоксана Гал(СН 2 ) п О (О \ , .(Ш) в которой Гал означает атом галогена, a Ri, R2 и п имеют указанные выше значения, для получения соответствующего соединения формулы (I) 7 Способ по п 6, отличающийся тем, что его осуществляют в присутствии сильного основания 8 Способ по п 7, отличающийся тем, что используемым сильным основанием является третичный бутилат или третичный амилат натрия или калия 9 Способ получения соединений формулы (IV) .(IV) о (О 61069 действию сильного основания 10 Способ по п 9, отличающийся тем, что сильным основанием является этилат натрия 11 Способ по любому из пп 9 или 10, отличающийся тем, что используемым соединением фор/ (СН2)лСН мулы (I) является этил-2-(диэтоксифосфинил)-4(2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)1 (2Н)хинолинкарбоксилат, а получаемым соединением формулы (IV) является 4-(2-(1,3-диоксолан-2ил)этил)хинолин 12 Способ по любому из пп 9 или 10, отличающийся тем, что используемым соединением формулы (I) является этил-2-(диэтоксифосфинил)-4(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-1 (2Н),(1) хинолинкарбоксилат, а получаемым соединением в которой аіс-і, аІС2 и аісз, одинаковые или различформулы (IV) является 4-(2-(1,3-диоксан-2ные, представляют собой алкильный радикал, ил)этил)хинолин содержащий до 8 атомов углерода, a Ri, R2 и п имеют указанные выше значения, подвергают возв которой n, R-i, R2 имеют указанные выше значения, отличающийся тем, что соединение формулы (I) Настоящее изобретение относится к новым производным 1(2Н) хинолинкарбоновои кислоты, к способу их получения и к их применению в синтезе веществ, обладающих антибиотическими свойствами Объектом изобретения являются соединения формулы (I) о - сн2 - сн \О - ( С Н ) р г в которой р означает число 1, 2, 3 или 4 Более конкретно, объектом изобретения являются соединения формулы (І), в которой п равно 2, а также соединения, в которых alc-і, аісг и аісз означают этиловый радикал Среди предпочтительных соединений можно назвать соединения формулы (І), в которой Ri и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, радикал 1,3-диоксолана .0 л Gale. или радикал 1,3-диоксана (I) в которых alc-і, аІС2 и аіез, одинаковые или разные, представляют собой алкиловый радикал, содержащий до 8 атомов углерода, п является целым числом, изменяющимся от 0 до 8, Ri и R2 означают О-алкиловый радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, циклический ацеталь Алкиловым радикалом, предпочтительно, является метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил или третичный бутил Если Ri и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, циклический ацеталь, то, предпочтительно, он представляет собой группу Изобретение касается, в частности, соединения формулы (I), получение которого приводится ниже в экспериментальной части Изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), заключающегося в том, что соединение формулы (II) 61069 теле при высокой температуре Преимущественно, когда Ri и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, циклический ацеталь, соединение формулы (IV) очищают в форме хлоргидрата, но оно также может находиться в виде гидрата альдегида Более конкретно, изобретение касается применения соединений примеров 1 и 2 для получения соединений формулы (IV), описываемого в экспериментальной части Соединения формулы (IV) являются известными продуктами, их можно получить с помощью в которых alc-i, аІС2 и аісз имеют значения, укаспособа, описанного в европейской патентной занные выше, подвергают взаимодействию с созаявке 676409 единением формулы (III) Соединения формулы (IV) могут быть превращены в соответствующие альдегиды, {СНОСНО Гал R2 (Hi) в которой Гал означает атом галогена, a Ri, R2 и п имеют значения, указанные выше, для получения соответствующего соединения формулы (I) Соединения формулы (II), используемые с качестве исходных продуктов в способе, согласно изобретению, могут быть получены методами, описанными в Tetrah Lett 23(16), 1709-12 (1982) или в японской патентной заявке 1221-102 В наиболее предпочтительном варианте реализации способа используют соединение (III), в котором галоген является атомом брома или хлора Способ согласно изобретению характеризуется, в частности, тем, что его осуществляют в присутствии сильного основания Используемым основанием является бутиллитий или алкоголят щелочного или щелочноземельного металла, например, третбутилат или третамилат лития, натрия, калия или гидроксид лития Предпочтительно используют третбутилат или третамилат натрия или калия V Изобретение относится также к применению соединения формулы (І), в котором соединение (I) подвергают воздействию сильного основания для получения соединения формулы (IV) (IV) в которой n, Ri и R2 имеют указанные выше значения В частности, применение характеризуется тем, что в качестве сильного основания используют гидроксид натрия или, предпочтительно, зтилат натрия Можно также работать в присутствии иодида щелочного металла, как например, иодида натрия, находящегося в апротонном полярном раствори а затем превращены в соединения, имеющие антибиотические свойства, в соответствии с методом, описанным в патентной заявке, упомянутой выше Таким образом, из соединения, описанного в экспериментальной части, можно получить 11,12дидеокси-3-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилальфа-І_-рибогексопиранозол)окси)-6-О-метил-3оксо-12,11-(оксикарбонил(2-(3-(4-хинолинил) пропил)гидразоно}-эритроми-цин, являющийся веществом, обладающим интересными антибиотическими свойствами, которые описываются в европейской патентной заявке, упомянутой выше Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его Пример 1 Этил-2-(диэтоксифосфинил)-4-(2(1,3-диоксолан-2-ил)-этил)-1 (2Н)хинолинкарбоксилат При температуре -78°С добавляют 75мл 1,6М раствора бутиллития в гексане в раствор, содержащий 33,933г этил-2-(диэтокси-фосфинил-1(2Н)хинолинкарбоксилата в 500мл тетрагидрофурана Затем добавляют 18мл 2-(2-бромэтила)-1,3диоксолана Затем раствору дают подняться до температуры окружающей среды, и выдерживают реакционную смесь при перемешивании в течение пяти часов Добавляют 300мл воды, перемешивают и декантируют Органическую фазу промывают водой и затем высушивают Фильтруют и удаляют растворитель Получают 63,45г продукта, который очищают хрома-тографией, элюируя этилацетатом Получают желаемый продукт Rf=0,16 Выход 62,7% ЯМР CDCI3 ч/млн 0,97(t), CH 3 N-COQEt, 1,18 (t)-1,33 (t) , СНз в P-OEt, 1,91 (m) (2Н), СН-СН2-СН2, 2,60 (m) (2H), =С-СН2-СН2, ~3,7 до 4,4 (-11Н), СН 2 в P-OEt и COOEt, O-CH2 кеталя, 4,96(t) (1H), О-СНСН2, 5,52 (сішир) (1H),P-CH-N, 5, 90 (йиир) ,Н3,7, 11 (т) (1Н) ,7,20 до 7, 35 (т) (2Н) Пример применения 1, 4-(2-(1,3-диоксолан-2ил)этил-хинолин 61069 8 Кипятят с обратным холодильником в атмов 180мл воды, экстрагируют изопропиловым эфисфере азота в течение 1 час смесь, содержащую ром, промывают водой, сушат, промывают снова 63,45г соединения, полученного в примере 1, изопропиловым эфиром, концентрируют при по430мл 2N раствора гидроокиси натрия и 430 мл ниженном давлении для получения 12г целевого абсолютного этанола продукта Удаляют этанол, экстрагируют изопропилоПример применения 2 Хлоргидрат 4-(2-(1,3вым эфиром Органические фазы промывают водиоксан-2-ил)этил хинолина дой, сушат и фильтруют (выход = 43%) РаствоПри температуре +20°С±2°С добавляют 7,5г ритель отгоняют и получают 11,263г продукта, этилата натрия в раствор, содержащий Юг прокоторый очищают хроматографией на кремнезедукта, полученного в примере 1 или 2, и 50мл этаме, элюируя смесью этилацетат-циклогексан 70нола 100 30 Получают целевой продукт rf=0,4 Кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают до 20°С±2°С и выдерживают ЯМР CDCI3 ч/млн при перемешивании в течение полутора часов 2,13 (т), -СН2-центральный, 3,22 (т), =С-СН2Отгоняют при пониженном давлении и добавляют СН2-, 3,86 до 4,11 (т), -О-СНз-СНз-О-, 5,00 (t), Озатем при 20°С±2°С 50мл воды Экстрагируют СН(кеталь), 7,27 (d, j-4,5) H3, 8,81 (d, j=4,5) H2, изопропиловым эфиром, промывают водой, сушат 7,57(dt) и 7,71(dt), H6 и Н7, 8,10 (m, 2H), Н5 и Н8 на сульфате натрия, центрифугируют и промываПример 2, Этил-2-(диэтоксифосфинил)-4-(2ют изопропиловым эфиром, концентрируют и по(1,3-диоксан-2-ил)этил) лучают 3,89г целевого продукта в виде основания 1 (2Н)-хинолинкарбоксилат Растворяют при 20°С 3,76г полученного продукта При температуре 20°С±2°С добавляют 3,6г в 19мл этилацетата, добавляют в течение 20 митретичного бутилата калия в раствор, содержащий нут 7,6л раствора зтилацетата, содержащего 10% 9г этил-2-(диэтоксифосфинил) 1 (2Н)соляной кислоты, выдерживают при перемешивахинолинкарбоксилата и 45мл диметилформамида нии в течение 1 часа, фильтруют, промывают осаСмесь выдерживают при перемешивании в течедок этилацетатом, сушат при 40°С в течение 2 ние 30 минут Затем добавляют при температуре часов и получают 2,56г целевого хлоргидрата 20°С±2°С 9,7г 2-(2-иодэтил)-1,3-диоксана Добавляют 54мл воды, добавляют полученный раствор Комп'ютерна верстка О В Кураев Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119