Спосіб одержання гідросаліцилат b-диметиламіноетилового ефіру бензгідролу (дісанолу-1)

Гідросаліцилат р-диметиламшоетилового ефіру бензпдролу, загальної формули Винахід відноситься до медицини і фармації, і стосується одержання нової сполуки пдросаліцилату р-диметиламшоетилового ефіру бензпдролу формули [(C6H5)2CHOCH2CH2N(CH3)2] ООССєН4(ОН), який має високу фармакологічну активність В медичній практиці застосовується рдиметиламшоетиловий ефір бензпдролу у вигляді пдрохлориду [1] Відоме також використання натрію саліцилату, як протизапального, анестезуючого і жаропонижуючого засобу [2, 3] Метою винаходу є пошук фармакологічно активних сполук, які мають протизапальні, антимікробні, гемостатичні, стимулюючі регенерацію і анальгезуючі властивості рдиметиламшоетилового ефіру бензпдролу у вигляді пдросаліцилату, оскільки відомо, що сама собою саліцилова кислота і її солі виявляють важливі біологічні властивості Поставлене завдання вирішується тим, що згідно з винаходом гідросаліцилат рдиметиламшоетилового ефіру бензпдролу, який має протизапальні, антимікробні, гемостатичні, стимулюючі регенерацію і анальгезуючі властивості, який відрізняється тим, що його отримують при СН О СН, СН, N що має протизапальні, антимікробні, гемостатичні, стимулюючі регенерацію і анальгезуючі властивості і який отримують при взаємодії еквівалентних кількостей водних розчинів пдрохлориду рдиметиламшоетилового ефіру бензпдролу і саліцилату натрію взаємодії еквівалентних кількостей водних розчинів пдрохлориду р-диметиламшоетилового ефіру бензпдролу і саліцилату натрію Для цього розчиняють 0,1г-мол саліцилату натрію в 400мл дистильованої води при температурі 35-40°С, додають 0,1г-мол пдрохлориду рдиметиламшоетилового ефіру бензпдролу і при енергійному перемішуванні, із помутнілого молочного кольору розчину поступово випадають у вигляді безбарвних голок кристали Воду зливають, кристали відфільтровують і висушують в термостаті при температурі ЗО С° (вихід КІЛЬКІСНИЙ) Температура топлення одержаної сполуки 108-110°С Знайдено % N 3,22 3,36 C24H26NC4, Вираховано % N 3,58 Дослід З вивчення резорбційної дії і токсичності препарату Д-1 (Дісанол-1) виконано на 62 білих нелінійних щурах вагою 120-180г Препарат вводили перорально у вигляді суспензії, приготовленої в 2% розчині крохмалю Токсичність препарату в гострому ДОСЛІДІ оцінювалась за величинами максимально допустимої дози (МДД), ЛДбо (доза, при якій гине 50% тварин) і ЛДюо (доза, що викликає загибель усіх ПІДДОСЛІДНИХ тварин) Величину середньої летальної дози ю (О 62245 визначено за методом Кербера (1931) 10 щурів через 10 днів введення препарату омертвляли, а інших 10 щурів омертвляли через При введенні препарату Д-1 в нетоксичних до20 днів для ГІСТОХІМІЧНИХ досліджень печінки зах видимих змін в поведінці тварин або зовсім не спостерігалось, або вони викликали малопомітний В одній із серій ДОСЛІДІВ ми вивчали вплив Дінеспокій При введенні 500-600мг/кг спостерігався сонолу-1 на місцеве запальну реакцію при лікунеспокій щурів, тремор, підвищення рефлекторнованні адьювантного артриту за методом, рекоменго збудження, в деяких випадках - судороги Через дованим Київським НДІ фармакології і токсикології 1-2 години усі ці симптоми зникали В цього експерименті 21-одному білому щурові-самцю, вагою 150-160г, які були розділені на З У летальних дозах препарат Д-1 через 5-10 групи, в дистальну третину хвоста вводили із розхвилин після введення викликав сильні клонічні рахунку 0,1мл на одну тварину адьювант типу судороги і смерть тварин, як правило, через 15-30 Фрейнда (склад 1 частина ланоліну, 2 частини хвилин після введення препарату вазелінової олії і БСЖ із розрахунку 5 мг/мл) ПісПісля зупинки дихання серце ще деякий час ля введення адьюванта через 1-2 дні у тварин на продовжувало скорочуватися, що свідчить про МІСЦІ введення його виникла місцева запальна першу токсичну дію препарату на систему диханреакція, що супроводжувалась збільшенням ня об'єму хвоста, яка максимально проявилась на 14Вивчення токсичності в гострих дослідах пока17 добу, а також гіперемія, сильно виражений назало, що препарат Д-1 порівняно мало токсичний бряк, порушення рухомості гомілковоступневих МДД складає 600мг/кг, ЛД 50 - 671мг/кг, ЛДюо суглобів задніх КІНЦІВОК 700мг/кг ваги тіла Однак, коефіцієнт ЛДюо/МДД дорівнює 1,2, що свідчить про вузький діапазон Тваринам першої групи (контрольна) не ввотоксичної дії дили протизапальних препаратів Дія препарату Д-1 при повторному введенні Через 17 діб після введення адьюванта тварививчалась на 20 білих щурах Препарат в цій серії нам другої групи вводили в шлунок один раз на ДОСЛІДІВ вводився щоденно в дозі 60 мг/кг ваги добу Дісанол-1 в дозі 67мг/кг 0 на протязі 7 днів тіла протягом 10 днів Щурам третьої групи 7 днів вводили один раз на добу індометацин в дозі 3,5мг/кг (10% ЛД50) Матеріал для досліджень (кров, печінку, нирки, наднирники, селезінку, легені, серце, щитовидну Результати проведених досліджень наведені в залозу, шлунок і 12-типалу кишку) забирали на 5таблиці 1 ту і 10-ту добу (по 5 тварин) Таблиця 1 Результати дослідження протизапальної дм при адьювантному артриті Час введення препаратів після 17 доби 3 доба на хвості 3 доба на задніх кінцівках 7 доба на хвості 7 доба на задніх кінцівках Зміна об'єму під впливом протизапальних препаратів, % Контрольна група (7 щурів) Дісанол-1 (7 щурів) Індометацин (7 щурів) 8,5±1,9 17,9±1,5 14,7±1,3 12,4±1,6 29,8±1,2 24,5±1,4 13,9±2,8 32,5±0,4 32,5±0,2 25,9±2,6 42,4±2,3 39,8±1,5 З таблиці видно, що різниця між контролем і дослідом статистичне вірогідні Вплив Дісанол-1 на розвиток і перебіг місцевої запальної реакції при адьювантному артриті порівнюючи з індометацином був дещо кращим Отже, нами на моделі адьювантного артриту виявлено значний протизапальний ефект Дісано лу-1 В інших серіях ДОСЛІДІВ вивчали глікопротеїдні компоненти в регенеруючій тканині експериментальних опікових шкірно-м'язових ран білих щурів В таблиці 2 зведені дані, які характеризують перебіг біохімічних процесів в печінці експериментальних тварин Таблиця 2 Вплив досліджуваного препарату на деякі біохімічні показники в печінці білих щурів Умови досліду Інтактні тварини 5 днів введення препарату 10 днів введення препарату 5 днів після введення препарату 10 днів після введення препарату 5-й Вивчені показники (М±т) Глюкоза печінки, Білок печінки, Г-6-Ф (в НАДФН2), мг% мг% мг білка 242±5,4 176±5,4 34±1,2 247±6,1 172±7,0 38±0,9 244±5,6 180±6,7 36±1,8 248±4,4 177±4,2 33±0,6 252±8,1 175±8,8 32±1,7 АКТИВНІСТЬ глюкоза 6-фосфатдепдрогенази на день введення препарату Д-1 вірогідно ГР (в НАДФН2), мг білка 42±0,8 36±1,4 38±0,5 41±1,5 43±2,2 (Р>0,05) зростає, на 10-й день таких змін не спостерігалось Активність глютатюнредуктази у від 62245 ПОВІДНІ періоди введення препарату була істотно печінці тих же тварин подані в таблиці 3 Одержані вищою (Р