Спосіб побічного кількісного дослідження всмоктування глюкози у шлунково-кишковому тракті

Винахід відноситься до області медицини і його можна використати для дослідження всмоктувальної діяльності шлунково-кишкового тракту пацієнта шляхом проведення перорального (ПТТГ) і внутрішньовенного (ВТТГ) тестів толерантності до глюкози з виміром її концентрації в крові і комп'ютерному аналізі визначених клінічних даних на основі розробленої математичної моделі. Відомий спосіб цукрових навантажень дослідження всмоктувальної функції шлунково-кишкового тракту у людини (див. Н.У. Базанова, К.Т. Ташенов, P.O. Файтельберг. Закономерности всасывательной деятельности желудочно-кишечного тракта. Алма-Ата. На ука, 1985, 224 с., стор. 8), який полягає в проведенні стандартного ПТТГ. Стандартний ПТТГ складається з вимірювання концентрації глюкози в крові натщесерце і потім, після прийому усередину глюкозного навантаження в 75г, ще кілька разів з інтервалом у півгодини. Крива зростання цукру у крові вважається нормальною, якщо його рівень максимально підіймається на тридцятій хвилині і повертається до початкового значення через 2-2,5 години. Ознакою нормального всмоктування глюкози в кишечнику є підвищення змісту цукру на 40-60мг % (40-60мг глюкози на 100мл плазми крові). Підвищення ж його не більш, ніж на 25мг % свідчить про порушення всмоктування. Цей спосіб дослідження процесу всмоктування є скоріше якісним, аніж кількісним. Окрім того, він не враховує можливе розходження між пацієнтами по стану нейро-гормональної системи регуляції рівня глюкози у крові, що може дуже позначитися на результатах тесту. Найбільш близьким по сукупності ознак є спосіб диференціальної діагностики порушень регуляції вуглеводного обміну (див. Патент України №45754 А по МПК6 G01N33/66, А61В5/145, Бюл. №4, 2002), що полягає в проведенні клінічного глюкозотолерантного тесту и аналізі динаміки процесів вуглеводного обміну на ПЕОМ за рівнянням: y¢(t ) = (1- a )f (t ) - b m y(t - t m ) - gEs( y( t - 1) + gБ - g* ), t ³ 0, y( t ) = f( t ) = 0, - t £ t £ 0; де t - поточний час, y(t) - відхилення рівня глюкози в крові g(t) від його базального значення g Б, g* - нирковий поріг глюкозурії, g - параметр, що характеризує її інтенсивність, Es(z)=ze(z), причому e(z) - одинична функція Хевісайда, f(t) - інтенсивність надходження в кров екзогенної глюкози, a - параметр інтенсивності утилізації глюкози, b m - параметри інтенсивності зворотного негативного зв'язку, t m - час запізнювання, f( t ) - початкова функція, що відрізняється тим, що час запізнювання t m в кожний момент часу перехідного процесу визначають за формулою: tm = t m + exp(a m ( y( t - 1) - c m )) 0 1 + exp(b m (y( t - 1) - c m )) , m де t0 , am , b m , c m - числові параметри процесу, при цьому тест толерантності до глюкози проводять внутрішньовенно. Цей спосіб дозволяє знайти значення всіх параметрів математичної моделі регуляції вуглеводного обміну, індивідуалізованої для даного пацієнта, за клінічними даними проведеного в нього ВТТГ, тобто відрізняти пацієнтів по стану нейро-гормональної системи регуляції рівня глюкози у крові. Але сам по собі він не дає можливості дослідження всмоктування глюкози у шлунково-кишковому тракті. В основу винаходу, цю пропонується, покладена задача створення способу кількісного дослідження всмоктування глюкози у шлунково-кишковому тракті, за яким шляхом проведення окрім ВТТГ також і ПТТГ та порівняння їхніх клінічних даних в автоматизованому процесі обробки за допомогою моделі регуляції вуглеводного обміну можна провести точне відновлення функції її всмоктування. Такий технічний результат може бути досягнутий, якщо в способі побічного кількісного дослідження всмоктування глюкози у шлунково-кишковому тракті, що полягає в проведенні перорального і внутрішньовенного глюкозотолерантних тестів і автоматизованій обробці їхніх результатів по розробленій програмі, відповідно до запропонованої моделі диференційно-різницевому рівнянню 1-го порядку з запізнілим аргументом: y¢(t ) = (1 - a )f ( t ) - b m y(t - t m ) - gEs(y( t - 1) + gБ - g* ), t ³ 0, y(t ) = f(t ) = 0, - t £ t £ 0; (1) де t - поточний час, f( t ) - відхилення рівня глюкози в крові g(t) від його базального значення gБ, g* - нирковий поріг глюкозурії, g - параметр, що характеризує її інтенсивність, індекс "-" береться усюди при позитивних значеннях функції у(t), а "+" при її негативних значеннях, відповідно до напрямку зміни рівня глікемії: Es(z)=ze(z), де e(z) - одинична функція Хевісайда; f(t) - інтенсивність надходження в кров екзогенної глюкози, a - параметр інтенсивності утилізації глюкози, b m - параметри інтенсивності зворотного негативного зв'язку, t m - час запізнювання, що визначають за формулою: tm = m t0 + exp( b( y(t - 1) - c m )) 1 + exp(b( y(t - 1) - c m )) , де t m , b, c m - числові параметри процесу, f( t ) - початкова функція, згідно з винаходом, тест толерантності до 0 глюкози проводять внутрішньовенно, за його клінічними даними настроюють основні параметри моделі, потім тест толерантності до глюкози проводять перорально і значення функції всмоктування глюкози в кишечнику f(t) підбирають такими, щоб розрахункова глікемічна крива перорального тесту відповідала клінічним даним. Таким чином, проведення в даного пацієнта двох глюкозотолерантних тестів: внутрішньовенного і перорального, комп'ютерна обробка їхніх результатів дозволяють якісно підвищити точність діагностики порушень всмоктувальної функції шлунково-кишкового тракту. З'являється можливість точного відновлення функції всмоктування глюкози. Запропонований спосіб дослідження всмоктування глюкози у кишечнику реалізується таким чином. Основу способу складає оригінальна модель динаміки глікемії (1) у капілярній (венозній) крові, що використовують для проведення аналізів. Вона є самою мінімальною з можливих моделей і являє собою диференційно-різницеве рівняння 1-го порядку з запізнілим аргументом, щодо відхилення поточного рівня глюкози в крові від його базального значення. Модель враховує усі основні фізіологічні процеси, що складають вуглеводний обмін, характеристиками яких є параметри: a - коефіцієнт інтенсивності утилізації глюкози, контрольованої інсуліном, при її екзогенному надходженні, b m - параметри інтенсивності зворотного негативного зв'язку в системі регуляції рівня глюкози в крові, t m - час запізнювання в цій системі регуляції, якій притаманна інерція, її ступінь залежить від величини відхилення рівня глюкози в крові від його базального значення: максимальне запізнювання (біля 1550 хвилин у нормі) спостерігається при базальному рівні глікемії, мінімальне фізіологічне значення запізнювання в 1 хвилину - при великих відхиленнях, порядку gБ. b - і t - - коефіцієнт інтенсивності і час запізнювання в гіпоглікемічній регуляції, яка діє за допомогою інсуліну при гіперглікемічних відхиленнях рівня глюкози в крові від базального значення, b + і t + - коефіцієнт інтенсивності і час запізнювання в гіперглікемічній регуляції при гіпоглікемічних відхиленнях, що здійснюється контррегуляторними гормонами в процесах глікогенолізу і глюконеогенезу, g - параметр, що характеризує інтенсивність глюкозурії при перевищенні концентрації глюкози в крові ниркового порогу реабсорбції g*. Усі величини в рівнянні (1) нормовані на 100мл крові. У кожний момент часу t рівняння (1) зводиться до елементарної задачі знаходження невідомого значення функції y(t) за значенням її похідної: t ò y(t ) = [(1 - a )f (s) - b m y(s - t m ) - gEs( y(s - 1) + g Б - g * )]ds. (2) 0 Інтеграл у правій частині формули (2) обчислюється за допомогою квадратурної формули трапецій. Згідно з даним алгоритмом була складена програма обчислень на ПЕОМ, по якій проводиться чисельний аналіз. У процесі чисельних експериментів методами ідентифікації математичних моделей біологічних систем знаходяться числові значення параметрів моделі, відповідні клінічним глікемічним даним. Ці параметри мають певний фізіологічний сенс, чисельні значення кожного з них визначають вигляд глікемічної кривої на відповідній її ділянці. Параметр a, другий по значущості після базального рівня глікемії в діагностиці стану регуляції вуглеводного = обміну, визначає максимум посталіментарного підйому глікемії. Параметри b - й t 0 а також частково і b, c-, кожний нарізно, визначають першу фазу перехідного процесу (пониження рівня глікемії) початок цієї фази = визначається в основному значенням параметра b - , а кінець - значенням параметра t 0 . Параметри b+ , t+ , b, c + 0 аналогічно визначають другу фазу перехідного процесу (наступного підйому рівня глікемії). Значення параметрів g і g* знаходяться за клінічними даними глюкозурії. Окрім вже описаних основних параметрів моделі рішення рівняння (1) істотно залежить від функції інтенсивності надходження в кров екзогенної глюкози f(t). При внутрішньовенному навантаженні її можна зробити будь якою, наперед заданою. Стандартний ВТТГ полягає у вн утрішньовенному введенні 50% розчину глюкози з постійною інтенсивністю протягом часу (Т=2 хвилини) у розрахунку 0,5г на кожен кг ваги тіла. Перерахунок цієї кількості глюкози на 100мл крові дає дозу глюкозного навантаження Dn =617,3мг %. При цьому функція інтенсивності надходження в кров екзогенної глюкози має вигляд: éD f (t ) = ê n , 0 £ t £ T; t > T. (3) ê T0, ë Відомо, що рівень глікемії при внутрішньовенному тесті стрімко підвищується від базального значення до максимальноговідразу після проведення ін'єкції (у нормі цей максимум дорівнює 250-350мг %) і потім експоненційно знижується. У нормі концентрація глюкози в крові досягає базального рівня на 40-100 хвилині, далі робить характерну гипоглікемічну осциляцію й остаточно повертається до нього на 180 хвилині від початку тесту (фіг.1, на якій приведено типову нормальну криву ВТТГ, побудо вану за літературними клінічними даними). Ця глікемічна крива з високою точністю відтворюється моделлю (1) з функцією f(t) (3) при відповідному підборі основних параметрів моделі, що легко і практично однозначно визначаються за клінічними даними його ВТТГ: a = 0,6616; b - = 0,0240 мин-1; b + = 0,022мин-1 ; t 0 = 27 мин; t + = 50 мин; 0 b = 0,2(мг%)-1; с - = 37мг%; с + = 0 мг%; g = 0,02мин-1; m = 0,0157мин-1; G b = 80мг%; G g » Gu = 170 мг%. (4) При пероральному глюкозному навантаженні глікемічна крива визначається не тільки цими основними параметрами моделі, але також і виглядом функції всмоктування глюкози в кров f(t). Більш того, у зв'язку з цим при ПТТГ втрачається притаманна ВТТГ властивість однозначного визначення всіх параметрів моделі по глікемічним даним тесту. Для кожної кривої ПТТГ, наприклад для кривої g1 на фіг.2 можна поставити у відповідність кілька різних наборів параметрів моделі в залежності від зміни функції всмоктування. Оскільки вигляд рівняння (1) динаміки зміни рівня глікемії є інваріантен щодо характеру глюкозного навантаження (внутрішньовенного чи перорального), інваріантними повинні бути також і всі параметри моделі, індивідуалізованої для даного пацієнта, напрямок не пов'язані з процесом екзогенного надходження глюкози в кров. Очевидно, що це стосується всіх параметрів моделі, за винятком a . Тобто, усі параметри моделі (1), індивідуалізованої для даного пацієнта, окрім a, повинні бути тими ж самими, як при визначенні їх за даними ВТТГ, так і при їх визначені за даними ПТТГ. Значення параметра a, що описує інтенсивність секреції інсуліну, згідно до фізіологічних міркувань залежить від способу введення екзогенної глюкози: при пероральному навантаженні його значення повинне бути значно вище, ніж при внутрішньовенному. Таким чином, є можливість визначення значень усіх основних параметрів моделі динаміки глікемії даного пацієнта, окрім a, за клінічними даними проведеного в нього ВТТГ. Потім, після проведення в цього ж пацієнта ПТТГ, залишивши незмінними знайдені раніше значення параметрів моделі, треба домогтися відтворення нею глікемічної кривої ПТТГ за рахунок підбору значень функції f(t) і параметра a . Для демонстрації можливостей запропонованого способу по відтворенню функції всмоктування глюкози в шлунково-кишковому тракті розглянемо гіпотетичного пацієнта з глікемічними даними ВТТГ (фіг.1) і ПТТГ (фіг.2, g1), що наведені в літературі, як середні нормальні. Відповідно до глікемічної кривої ВТТГ були визначені значення основних параметрів моделі динаміки глікемії, що робить її індивідуалізованою для цього гіпотетичного пацієнта (4). У результаті проведення запропонованої процедури знаходження виду функції f(t) була отримана крива f1, представлена на фіг.2, яку слід вважати, як норму в процесі усмоктування глюкози в кишечнику. З такою функцією всмоктування глюкози в шлунково-кишковому тракті модель динаміки глікемії відтворює глікемічну криву ПТТГ g1 (фіг.2) при тих же значеннях параметрів (4), за винятком a . Його значення при пероральному навантаженні виявляється значно більшим: a =0,9260 (приблизно в 1,4 рази), що погоджується з фізіологічними уявленнями. Вигляд кривої функції інтенсивності всмоктування глюкози в кишечнику (фіг.2, f1) відповідає відомим фізіологічним уявленням: спочатку стрімкий підйом, далі уповільнення, досягнення гранично можливої швидкості всмоктування глюкози, і потім експоненційне спадання. У нормі площа під кривою дорівнює дозі глюкози, прийнятій перорально і нормованій на 100мл крові, - Dр=1500мг %. При порушеннях всмоктування глюкози в кишечнику ця площа істотно зменшується. Відомий спосіб цукрових навантажень визначення всмоктувальної функції шлунково-кишкового тракту майже не застосовується в клінічній практиці, тому що його результати крім досліджуваного процесу залежать від стану нервової та ендокринної систем регуляції глікемії, що раніш не вміли врахува ти. Окрім цього фактору, спосіб цукрових навантажень є неприпустимо грубим. За цим способом порушення всмоктування глюкози в кишечнику діагностують лише у випадку глікемічної кривої ПТТГ, розташованої нижче, ніж крива g2 на фіг.2, що відповідає усмоктуванню чверті норми (крива 2, f2). Запропонований спосіб побічного кількісного дослідження всмоктування глюкози у шлунково-кишковому тракті дозволяє одержати точний вигляд функції цього процесу у пацієнта, що обстежується, незалежно від стану системи регуляції рівня глюкози в крові у нього. Цей спосіб дає можливість провадити чисельне порівняння результатів обстеження функції всмоктування глюкози у даного пацієнта з нормою і диференціювати різні види її порушень: неповне всмоктування, зменшену або збільшену граничну інтенсивність всмоктування, відмінності в параметрах перехідних експоненційних процесів. Застосування запропонованого способу дозволяє якісно підвищити точність діагностики порушень всмоктувальної функції шлунково-кишкового тракту, розширити можливості діагностики і терапії мальабсорбції.