Спосіб одержання n-піролідинкарбонових кислот

Спосіб одержання N-піролідинкарбонових кислот загальної формули 1: 3 63971 4 OMe N H N K2CO3 + Br O O OMe 3 2 4 Незважаючи на те, що цей метод є препаративно простим і передбачає використання доступних вихідних речовин, він не є універсальним, адже не дозволяє отримувати похідні заміщенного піролідину через комерційну недоступність заміщених в циклі піролідинів. Але найбільш привабливими за біологічною активністю є саме 2,5дизаміщені N-піролідинкарбонові кислоти, методи синтезу котрих не розроблені. Задачею корисної моделі є розробка простого загального методу синтезу N-піролідинкарбонових кислот 1, який дозволяє отримувати вищевказані сполуки із заміщеними та незаміщенними піролідиновими фрагментами та широко варіювати природу амінокислотного залишку. NH2 O Me Me + O R 1 Поставлена задача досягається двостадійним перетворенням. На першій стадії взаємодією ацетонілацетону 5 чи 2,5-диметокситетрагідрофурану 8 з хлорогідратом естеру відповідної амінокислоти 6 отримують N-піролідинкарбонові кислоти 7 та 9 відповідно. На другій стадії проводять каталітичне відновлення воднем пірольних циклів сполук 7, 9 з утворенням цільових продуктів 1 з загальним виходом 92- 94 %, які виділяються звичайним способом. Розроблений метод відкриває простий синтетичний шлях до широкого набору раніше недоступних N-піролідинкарбонових кислот, які можуть бути використані в ролі важливих вихідних для спрямованого пошуку препаратів медичного призначення. . HCl (CH2 )n 1 (CH2 )n O 7 6 OMe + R 1 . HCl 1.H2O,CH3COONa (CH2)n O R2O 8 R HO NH2 O Me N 1.Et3N 2.NaOH,CH3OH 3.HCl,H2O O R2O 5 OMe Me 6 2.NaOH,CH3OH 3.HCl,H2O N R 1 (CH2 )n HO 9 O 5 63971 6 [H] R N R1 R 10% Pd/C (CH2)n HO O 7,9 1 7: R= CH3, CH2Ph, n= 0, R = H, CH3, С2Н5 1 9: R= H, n= 0, 1, 2, R = H, CH3, С2Н5 Можливість здійснення корисної моделі підтверджується наступними прикладами. Приклад 1 Одержання 2-(2,5-диметил-1H-пірол-1іл)пропіонової кислоти 7. Суміш 0,1 моль ацетонілацетону, 0,1 моль гідрохлориду метилового естеру аланіну та 0,1 моль триетиламіну кип'ятять 5 год., після чого виливають в 100 мл Н2О і екстрагують 3*50 мл СН2Сl2, висушують над безводним Na2SO4, випарюють у вакуумі. Залишок заливають розчином 0,11 моль NaOH в 80 мл метанолу і кип'ятять 1 год., метанол випарюють, залишок розчиняють в 100 мл Н2О та підкислюють водним розчином НСl до рН = 3. Продукт екстрагують бензолом, після випарювання якого отримують цільовий продукт 7 з виходом 95 %. Знайдено, %: С 64,59; Н 7,89; N 8,28. C9H13NO2. Вирахувано, %: С 64,65; Н 7,84; N 8,38. 1 Спектр ЯМР Н (DMSO-d6)  (м. ч.): 1,65 д (3Н, СН3, J= 7,2 Гц); 2,19 с (6Н, СН3); 4,82 кв (1Н, СН, J= 7,2 Гц); 5,82 пош.с (2Н, Рr); 8,05 с (1Н, ОН). Приклад 2 Одержання 2-(1H-пірол-1-іл)пропіонової кислоти 9. Розчин 0,1 моль 2,5диметокситетрагідрофурану в 5 мл води кипятить при перемішуванні 2 год., охолоджують і прибавляють 0,1 моль гідрохлориду метилового естеру аланіну та 0,2 моль ацетату натрія. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 12 год., добавляють 20 мл Н2О та екстрагують 3*50 мл СН2Сl2; відділяють органічний шар, висушують над безводним Na2SO4 та випарюють. Залишок розчиняють в розчині 0,11 моль NaOH в 80 мл МеОН, кип’ятять 1 год. і випарюють. Залишок заливають 100 мл води і підкислюють водним розчином НСl до рН= 3. Продукт екстрагують СН2Сl2. Вихід 93 %. Знайдено, %: С 60,45; Н 6,50; N 9,99. C7H9NO2. Вирахувано, %: С 60,42; Н 6,52; N 10,07. 1 Спектр ЯМР Н (DMSO-d6)  (м. ч.): 1,73 д (3Н, СН3, J= 7,2 Гц); 5,01 кв (1Н, СН, J= 7,2 Гц); 6,15 пош.с (2Н, Рr); 7,28 пош.с (2Н, Рr); 8,07 с (1Н, ОН). Загальний спосіб одержання Nпіролідинкарбонових кислот 1. В розчин 0,2 моль відповідної Nпіролілкарбонової кислоти 7 в 600 мл метанолу добавляють 5 г 10 % Pd/C. Суміш гідрують при 70 атм та 100 °С 8 год. в автоклаві об'ємом 1 л (Berghof, BR-1000). Охолоджують, каталізатор ві R R N R1 (CH2)n HO O 1 дфільтровують, промивають 100 мл метанолу, розчинник випарюють у вакуумі. Приклад 3 2-(2,5-диметилпіролідин-1-іл)пропіонової кислоти. Вихід 94 %. Знайдено, %: С 63,20; Н 10,05; N 8,28. C9H17NO2. Вирахувано, %: С 63,13; Н 10,01; N 1 8,18. Спектр ЯМР Н (DMSO-d6)  (м. ч.): 1,21 м (9Н, СН3); 1,52 м (2Н, СН2); 2,13 м (2Н, СН2); 3,52 м (3Н, СН); 8,18 пош.с (1Н, ОН). Приклад 4 2-піролідин-1-іл-пропіонова кислота. Вихід 93 %. Знайдено, %: С 58,60; Н 9,05; N 9,28. C7H13NO2. Вирахувано, %: С 58,72; Н 9,15; N 9,78. Спектр 1 ЯМР Н (DMSO-d6)  (м. ч.): 1,21 д (9Н, СН3. J НН=7,2Гц); 1,52 м (4Н, СН2); 2,58 м (4Н, СН2); 2,73 кв(1Н, СН, J НН = 7,2Гц ); 8,23 пош.с (1Н, ОН). Приклад 5 Піролідин-1-оцтова кислота. Вихід 91 %. Знайдено, %: С 55,60; Н 8,55; N10,78. C6H11NO2. Вирахувано, %: С 55,80; Н 8,58; N 10,84. Спектр ЯМР 1 Н (DMSO-d6)  (м. ч.): 1,49 м (4Н, СН2); 2,51м (4Н, СН2); 3,38 с (2Н, СН2); 8,33 пош.с (1Н, ОН). Таким чином, запропонований винахід значно спрощує спосіб одержання N-піролідинкарбонових кислот, розширює можливості структурного моделювання, підвищує їх вихід, дозволяє використовувати легкодоступні реактиви, що відкриває можливості його застосування в промисловості, сільському господарстві та фармакології. Джерела інформації: 1. Patent WO 2007/036730 A1 (PCT/GB2006/003620) 5 Apr. 2007 Thiophene derivatives as prar agonists I / A. Ayscough, D. Owen, P. Meo, D. Pearson, Y. Walker, R. Boyce, F. Zuccotto. 2. US Patent 2008/0188458 A1 (12/022,541) 7 Ayg. 2008 Compounds for the treatment of hepatit С / K.-S. Yeung, J. Kadow, K. Grant-Young. 3. Giabatti R., Tarzia G., Battaglia F., Barone D., Baldoli E. Angiotensin converting enzyme inhibitory activity // Farmaco - 1988. - P. 989-1004. 4. US Patent 4,140,793 (801,973) 20 Feb. 1979 Guanidine derivatives / T. Ward. 5. Patent WO 2007/076055 A2 (PCT/US2006/049117) 5 Jul. 2007 Composition and methods comprising proteinase activated receptor antagonists / T. Hembrough, G. Agoston, A. Treston, A. Hanson. 6. Косточка Л.М., Мочаловский С.Е., Чернякова И.В., Сколдинов А.П., Жуков В.Н. Синтез и анестезирующая активность ацетомезидидов, содер 7 жащих фрагменты тропана и пипередина // Хим.фарм. журн. - 1989. - Т. 23. - № 6 - С. 684-686. 7. Alvarenga, Elson Santiago de; Cardin, Cristin J; Mann, John An unexpected photoadduct of Ncarbomethoxymethelpyrrolidin with a chiral butenolide and benzophenone // Tetrahedron - 1997. - v.57. - № 4. - p. 1457-1466. Комп’ютерна верстка В. Мацело 63971 8 8. US Patent 2002/0098443 A1 (09/994,808) 25 Jul. 2002 Amine compounds, resist composition and patterning process / J. Hatakeyama, T. Kobayashi, T. Watanabe, T. Nagata. 9. US Patent 2010/0062374 A1 (12/553,441) 11 Mar. 2010 Positive resist composition and patterning process / T. Nishi, T. Kinsho, M. Ohashi, K. Hasegawa, M. 110. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601