Комплексний антимікробний сорбційний препарат “бенегол форте” для профілактики анаеробної інфекції та лікування гнійних ран, трофічних виразок і опіків, спосіб його одержання та спосіб застосування

Винахід відноситься до нових речовин на основі високодисперсного пірогенного кремнезему - аеросилу (торгова фармацевтична назва Силлард П), містить іммобілізований на ньому калію перманганату (KMnO 4). Після нанесення суміші на гнійну рану, трофічну виразку, опікову поверхню і накладення марлевої пов'язки, для підвищення ефективності дії сорбенту і кращої оксигенації тканин, остання зрошується рясно перекисом водню (H2O2) Така суміш активно пригнічує анаеробні та аеробні патогенні мікроорганізми, очищує поверхню рани, покращує кровопостачання тканин, зменшує гіпоксію, ліквідує неприязний гнильний запах, особливо при анаеробної інфекції, володіє анестезуючим ефектом, протинабряковим та протипухлинним. Відомі комерційні препарати що використовуються для лікування раневої анаеробної інфекції, наприклад, похідні нітроімідазолу (метронідазол, тінідазол), диоксидін, кліндамізін. До них чутливі анаеробні грампозитивні коки, Bac.fragilis, Bac.melaninogenicus, та інші [1]. Із вітчизняних препаратів дуже ефективним при анаеробній інфекції є нітазол (2-ацетиламіно-5-нітротіазол), який проявляє, крім того активність і по відношенню до спороутворюючих анаеробів (клостридій) [2]. Однак усі вони не виявляють антигіпоксичну дію, не чинять пролонгованої дії і тому не дають стійкого ефекту при лікування анаеробної інфекції, яка у нинішній медичній практиці є причиною більшості ускладнень, що часто приводить до летального результату при пораненнях, перитонітах та серійних хірургічни х втр учаннях. Найбільш близьким по технічний суті і лікувальній дії є препарат «Імосгент» [3], який являє собою композицію, яка вміщує в себе ксерогель метилкремнієвої кислоти з імобілізованим на ньому антибіотиком гентаміцин [4]. Цей препарат виявляє пролонговану антимікробну дію до патогенних аеробних мікроорганізмів і ефективний для лікування опіків та гнійних ран. У той же час, цей препарат також має недостатню ефективність при лікуванні анаеробної та грампозитивної інфекції, не покращує кровопостачання тканин не чинить антигіпоксичну дію. Крім того до основної активної складової препарату, гентаміцину, більшість мікроорганізмів виробили набуту стійкість, що робить препарат у багатьох випадках неефективним. Препарат Імосгент готують просоченням ксерогеля метил кремнієвої кислоти розчином гентаміцину з подальшим висушуванням композиції при температурах нижче 50°С, для запобігання деактивації антимікробної дії активного компонента – антибіотика гентаміцину [4]. Метою даного винаходу є композиція на основі високодисперсного пірогенного кремнезему - аеросилу (торгова фармацевтична назва Силлард П) і іммобілізованого на ньому калію перманганату (KMnO4) для лікування аеробної та анаеробної інфекції, яка б мала підвищений профілактичний і лікувальний ефект, очищувала раньову поверхню, покращувала кровопостачання тканин, ліквідувала неприязний гнильний запах, особливо при анаеробній інфекції, володіла анастезуючим та протинабряковим ефектом, що досягається підсиленням дії сорбенту обробкою останнього після нанесення на рану розчином перекису водню (H2O 2), а також спосіб одержання композиції і її застосування з використанням перекису водню (H2O2), як змочуючого і активізуючого агента. Поставлена мета досягається тим, що композиція (Бенегол Форте), яка включає в себе високодисперсний пірогенний кремнезем - аеросил (торгова фармацевтична назва Силлард П), містить іммобілізований на ньому калію перманганат (KMnO4) при наступному складі компонентів у мас.%: Аеросил (Силлард П, Полісорб) від 49,2 до 98,0 Калію перманганату (КМnO 4) від 2,0 до 50,8 Перекису водню (H2O2) Qvantum satis Після нанесення суміші на рану і накладення марлевої пов'язки остання постійно або періодично змочується 3%-вим розчином перекису водню (H2O 2) до утворення піноподібної маси. Раніше така композиція відома не була. Аеросил - високодисперсний пірогенний кремнезем, що складається з гідратованих сферичних часточок середнього радіусу 4,35нм, аерогель полісилікатної кислоти складу SiO 2 * ´H2 O вміст води може досягати 10мас.%. Аеросил дозволений для використання перорально як ентеросорбент та як матриця для іммобілізації лікарських препаратів. Композицію готують наступним способом: 1) приготування розчину калію перманганату від 0,1 до 10мас.%; 2) змішування порошку аеросилу з розчином перманганату, які взяті у відповідних кількостях; 3) дозрівання суміші при температурі 15-25°С 20-30 хвилин; 4) висушування суміші при температурі 90-100°С до утворення сухого сипучого порошку; 5) після нанесення композиції на раневу поверхню, здійснюється періодичне або постійне змочування розчином перекису водню (H2O2) до утворення піноподібної маси. Нижче наводяться приклади конкретного приготування Бенеголу Форте. Приклад 1 "Бенегол Форте 1". До 10г аеросилу (Силлард П) додаємо 100мл 0,2%-вого розчину перманганату калію KMnO 4 ). Суміш перемішуємо на протязі 15 хвилин до утворення однорідної субстанції і залишали дозрівати на ( протязі 20 хвилин при температурі +20°С. Отриману суміш переносили на скляний протвень або чашку Петрі і сушили при температурі +90-100°С у сушильній шафі до утворення сухо го сипучого порошку рожевого кольору. Порошкоподібний препарат, що утворився, переносили у скляну банку ємністю 25мл та щільно закупорювали поліетиленовою кришкою. Вихід препарату 10,2г. Після нанесення суміші на рану і накладення марлевої пов'язки остання постійно або періодично змочується 3%-вим розчином перекису водню ( H2O 2 ) до утворення піноподібної маси. Застосовується для лікування опіків другої стадії, поверхневи х ран, трофічни х виразок, не викликає болю. Приклад 2 "Бенегол Форте 1". До 2г аеросилу (Силлард П) додаємо 20мл 0,5%-вого розчину перманганату калію KMnO 4 ). Суміш перемішували на протязі 10 хвилин до утворення однорідної субстанції і залишали дозрівати на ( протязі 30 хвилин при температурі +20°С. Отриману суміш переносили на скляний протвень або чашку Петрі і сушили при температурі +90-100°С у сушильній шафі до утворення сухо го сипучого порошку фіалкового кольору. Порошкоподібний препарат, що утворився, переносили у скляну банку ємністю 10мл та щільно закупорювали поліетиленовою кришкою. Вихід препарату 2,1г. Після нанесення суміші на рану і накладення марлевої пов'язки остання постійно або періодично змочується 3%-вим розчином перекису водню ( H2O 2 ) до утворення піноподібної маси. Застосовується для лікування опіків другої стадії, поверхневих ран, тро фічних виразок, не викликає болю. Приклад 3 "Бенегол Форте 1". До 9,0г аеросилу (Силлард Π) додаємо 100мл 1,0%-вого розчину перманганату калію ( KMnO 4 ). Суміш перемішували на протязі 15 хвилин до утворення однорідної субстанції і залишали дозрівати на протязі 30 хвилин при температурі +20°С. Отриману суміш переносили на скляний протвень або чашку Петрі і сушили при температурі +90-100°С у сушильній шафі до утворення сухого сипучого порошку темно-фіалкового кольору. Порошкоподібний препарат, що утворився, переносили у скляну банку ємністю 25мл та щільно закупорювали поліетиленовою кришкою. Вихід препарату 10,0г. Після нанесення суміші на рану і накладення марлевої пов'язки остання постійно або періодично змочується 3%-вим розчином перекису водню ( H2O 2 ) до утворення піноподібної маси. Застосовується для лікування опіків другої стадії, поверхневих ран, тро фічних виразок, не викликає болю. Приклад 4 "Бенегол Форте 2". До 8,0г аеросилу (Силлард П) додаємо 80мл 2,0%-ного розчину перманганату калію KMnO 4 ). Суміш перемішували на протязі 20 хвилин до утворення однорідної субстанції і залишали дозрівати на ( протязі 20 хвилин при температурі +23°С. Отриману суміш переносили на скляний протвень або чашку Петрі і сушили при температурі +90-100°С у сушильній шафі до утворення сухого сипучого порошку темно-фіалкового кольору. Порошкоподібний препарат, що утворився, переносили у скляну банку ємністю 25мл та щільно закупорювали поліетиленовою кришкою. Вихід препарату 10,0г. Після нанесення суміші на рану і накладення марлевої пов'язки остання постійно або періодично змочується 3%-вим розчином перекису водню ( H2O 2 ) до утворення піноподібної маси. Застосовується для лікування опіків другої стадії, поверхневих ран, тро фічних виразок, не викликає болю. Приклад 5 "Бенегол Форте 2". До 5,0г аеросилу (Силлард П) додаємо 52мл 5,0%-ного розчину перманганату калію KMnO 4 ). Суміш перемішували на протязі 20 хвилин до утворення однорідної субстанції і залишали дозрівати на ( протязі 30 хвилин при температурі +25°С. Отриману суміш переносили на скляний протвень або чашку Петрі і сушили при температурі +90-100°С у сушильній шафі до утворення сухого сипучого порошку темно-фіалкового кольору. Порошкоподібний препарат, що утворився, переносили у скляну банку ємністю 10мл та щільно закупорювали поліетиленовою кришкою. Вихід препарату 7,6г. Після нанесення суміші на рану і накладення марлевої пов'язки остання постійно або періодично змочується 3%-вим розчином перекису водню ( H2O 2 ) до утворення піноподібної маси. Застосовується для лікування гнійних ран, опіків III-IV стадії некротичної трофічної виразки. Знищує запах, очищує рану від гною, некротичних тканин. Приклад 6 "Бенегол Форте 2". До 5,0г аеросилу (Силлард П) додаємо 52мл 10,0%-ного розчину перманганату калію KMnO 4 ). Суміш перемішуємо на протязі 20 хвилин до утворення однорідної субстанції і залишаємо дозрівати на ( протязі 30 хвилин при температурі +20°С. Отриману суміш переносили на скляний протвень або чашку Петрі і сушили при температурі +90-100°С у сушильній шафі до утворення сухого сипучого порошку темно-фіалкового кольору. Порошкоподібний препарат, що утворився, переносили у скляну банку ємністю 25мл та щільно закупорювали поліетиленовою кришкою. Вихід препарату 10,0г Після нанесення суміші на рану і накладення марлевої пов'язки остання постійно або періодично змочується 3%-вим розчином перекису водню ( H2O2 ) до утворення піноподібної маси. Використаються для лікування дуже гнійних ран, опіків III-IV стадії некротичної трофічної виразки. Знищує запах, очи щує рану від гною, некротичних тканин. Опис хімічних реагентів Перекис водню: H2O2 - відновник і окисник з утворенням вільного кисню в тканинах, слабкий антисептик, застосовується у вигляді 3% водяного розчину, має слабку бактерицидність. Добре очищає гнійні рани механічно від гною, мертвих тканин, кров'яних згустків, бактерій. У свіжій рані прискорює згортуваність крові, використовується з гемостатичною метою. Особливо широко застосовується при лікуванні ран, викликаних анаэробною інфекцією. У великих концентраціях, більш 3%, не застосовується, тому що викликає некроз тканин. Перманганат калію: KMnO4 - окисник, антисептик, його кристали добре розчинні у воді. При відновленні утворює оксид мангану MnO2, що з білками тканин утворює альбумінати, внаслідок чого, в малих дозах і концентраціях має в'язку і припікальну дію. Застосовують при лікуванні опіків - 2%-5% розчин, промивання порожнини рота, сечового міхура - 0,5%-1% розчин. Є засобом, що знищує неприємний запах. Бактерицидність властива лише міцному розчину 2%-5%. Аеросил (Силлард П) – високодисперсний пірогенний кремнезем, що складається з гідратованих сферичних часточок середнього радіуса 4,35нм, аерогель полісилікатної кислоти складу SiO2 * ´H2O вміст води може досягати 10мас.%. Адсорбент деструктів білкових речовин. Аеросил дозволений для використання перорально як ентеросорбент та як матриця для іммобілізації лікарських препаратів. Опис хімічної реакції пропонованї комплексної композиції. При змішуванні водних розчинів 3%-5% пероксоводню ( H2O 2 ) з перманганатом калію ( KMnO 4 ) у присипці, утвореної при адсорбції, на сорбентах KMnO 4 з наступним зрошенням рани перекисом водню ( H2O 2 ), чи у ванночках, шля хом зливання даних розчинів - відбувається багатоступенева, окисно-відновна хімічна реакція з утворенням проміжних продуктів реакції, хімічно активного кисню. Хімічна реакція відбувається по 3 стадіям: І H2O2 + 2MnO 4 ® 2MnO 2 + 2OH + 2O2 II 2H2O2 (MnO 2) ® 2H2O + O 2 ­ III 2H2O2 каталаза ® 2H2O + O2 ­ Перекис водню ( H2O 2 ) вступає в ці реакції з утворенням активної форми кисню (синглетного тощо) і води в нейтральному середовищі. Перманганат калій ( KMnO 4 ) - окисник і відновлюється до двоокису мангану ( MnO 2 ), що є каталізатором наступної реакції: 2H2O2 MnO 2 ® H2O + O2 . З цієї реакції випливає, що для підвищення ефективності даного розчину, необхідний надлишок перекису водню ( H2O 2 ), і оптимальне співвідношення перманганату калію ( KMnO 4 і H2O2 ) перекису водню 1:8. Ме ханізм хімічної реакції в рані Застосування одного перманганату калію в гнійній рані володіє слабкою бактерицидною дією в зв'язку з невеликим утворенням кисню, а великі концентрації не можна застосовувати через дію, що коагулює, на тканині MnO 2 . У суспензії "шипучки" (аеросил+KMnO +H O ) цього не відбувається, навіть при використанні високих 4 2 2 вмістів у композиції KMnO 4 через розведення останнього 3%-вим розчином перекису водню і взаємної нейтралізації компонентів. У нейтральних і лужних розчинах - перекис водню відновлює перманганат до MnO 2 , що випадає у виді бурого осаду: [6]: 2MnO - + H2 O 2 ® 2MnO 2 + 2O 2 + 2OH4 Співвідношення розчинів перекису водню 3% і перманганату калію на адсорбенті у застосовуваній реакції може досягти 8:1 і більше. Таке співвідношення має високу бактерицидність і біологічну активність, не викликає ушкоджень у рані, допущене фармакомітетом Міністерства охорони здоров'я України. Спосіб одержання Бенегол Форте І синоніми:(Агносил Форте І) 5г Аеросилу (Силлард П, Полісорб) заливають 50мл розчина, що містить 0,2г перманганату калію ( KMnO 4 ) і ретельно змішують отриману кашоподібну масу, яку потім висушують при +100-110°С на протязі 12 годин до утворення сухого сипучого порошку темно-фіалкового кольору. Бенегол Форте 2 синоніми: (АгносилФорте 2) 5г Аеросилу (Силлард П, Полісорб) заливають 50мл розчину утримуючого 1г перманганату калію (KMnO4) і ретельно перемішують отриману кашоподібну масу, яку потім висушують при +100-110°С протягом 12 годин до утворення сухого сипучого порошку темно-фіакового кольору. Нами встановлено, що для приготування препарату "Бенегол Форте 1", який застосовується для лікування опіків другої стадії, поверхневих ран, трофічних виразок, можуть бути використані розчини перманганату калію (KMnO4) не більш, ніж 1%. Для "Бенегол Форте 2", який використовують для лікування дуже гнійних ран, опіків IIIIV стадії некротичної трофічної виразки - не більш, ніж 10% розчин перманганату калію (KMnO4). Перевага препарату при його застосуванні разом з перекисом водню перед окремо узятими компонентами полягає: - по-перше, у використанні корисних властивостей кожного з компонентів - перманганату калію і перекису водню як антимікробних дезинфікуючих засобів, крім того перманганату як знищення запахів і аеросилу як адсорбенту залишків хвороботворних бактерій і продуктів деструкції гнильних і некротичних тканин; - по-друге, в зниженні ефективної концентрації перманганату в контактному розчині для запобігання опіків здорових тканин (витрата перманганату регулюється взаємодією з перекисом водню і повільною десорбцією з адсорбенту на який він іммобілізований); - по-третє, в зниженні ефективної концентрації перекису водню за рахунок його окиснення перманганатом і внаслідок цього запобігання опіків здорових тканин перекисом; - по-четверте, в перекисному окисненні ліпідних мембран хвороботворних бактерій і їхньому ефективному руйнуванні активними формами кисню (синглетний кисень, пероксидний радикал і т.п.), що утворюються в результаті реакції перманганату і перекису водню, а також рясної оксигенації тканин, що рятує здорові тканини від згубних анаеробів [6]. У винаході посилені, шляхом її окиснення перманганатом калію, використовувані раніше оксигенуючі властивості перекису водню в результаті її розкладання з виділенням кисню під дією ферменту пероксидази крові. Причому витрата перманганату практично не впливає на зниження швидкості її розкладання, оскільки в результаті реакції перманганату з перекисом утворюється оксид мангану (IV), що також розкладає перекис водню з виділенням кисню, будучи каталізатором цієї реакції. У результаті реакції аптечних розчинів, застосовуваних у медицині, зокрема в хірургії: 3-5% розчин перекису водню ( H2O 2 ) і 1-5% розчин перманганату калію (КMnО ), при змішуванні яких за допомогою сорбенту 4 відбувається хімічна багатостадійна окисно-відновна реакція, що залежить від кислотності середовища (рН), з утворенням проміжних продуктів реакції, біологічно активних речовин, у тому числі хімічних радикалів: кисню (О2 синглетний кисень, ОН - гідроксильний радикал, НО2 - супероксидний радикал, а також Μn2+ - синглетний манган). Біологічно активні форми кисню викликають у рані та в організмі хворого процеси, що сприяють швидкому очищенню рани, знищенню інфекції, прискореному загоєнню і видужанню. Антимікробний ефект композиційного препарату "Бенегол Форте" (походження абревіатури: Беляева, Невзгляд, Голуб) вивчали по відношенню до мікроорганізмів, які знаходяться в рані, а конкретно їх число на 1г тканини. Після однієї процедури кількість мікроорганізмів в рані істотно зменшується нижче критичного рівня, а після використання вказаного препарату на протязі 2-х діб в 63% випадків в рані хворого мікроорганізми не отримані, що свідчить про високу антимікробну дію Бенегола. Препарат для зовнішнього використання у вигляді порошку червоно-фіолетового кольору, що застосовується для інтенсивної терапії гнійних ран, опіків і трофічних виразок у композиції з 3%-вим розчином перекису водню ( H2O 2 ) Склад: 1г препарату містить: Калію перманганату (КМnО 4) Аеросилу (Силлард П) Перекису водню ( H2O2 ) 0,5-0,02г 0,5-0,98г Quantum satis Препарат є адсорбційною сумішшю відомих у медичній практиці речовин. "Бенегол Форте 1" використано у 11 хворих з поверхневими трофічними виразками, опіками II-ї стадії, гнійними ранами в стадії грануляції. "Бенегол Форте 2" використано у 9 хворих з гнійними ранами в стадії некрозу, гангренах при діабеті, абсцесах, трофічних виразках з некрозом та інш. Після нанесення суміші на рану і накладення марлевої пов'язки остання постійно, або періодично змочується 3-6%-ним розчином перекису водню ( H2O 2 ) до утворення піноподібної маси. Приклад 1 Хвора А, 1936р.н., госпіталізована з приводу термічного опіку II ступеня нижніх кінцівок. Після хірургічної обробки опікової поверхні, на раневу поверхню нанесено порошкоподібну суміш Бенегола Форте 1. Після нанесення суміші на рану і накладення марлевої пов'язки остання постійно (першу годину для зняття больового синдрому), а потім періодично змочувалась 3-6%-ним розчином перекису водню ( H2O 2 ) до утворення піноподібної маси з послідуючим повтором на протязі доби до 6-8 разів на добу. На другу добу зроблено посів з раневої поверхні - мікроорганізми не отримано. Рани загоїлись повністю на 10 добу. Видужання. Приклад 2 Хворий Н., 1934р.н., госпіталізований в лікарню з приводу хронічної венозної недостатності нижніх кінцівок, ускладненою величезною трофічною виразкою, покритою некротичними тканинами, з неприязним запахом. При мікробіологічному дослідженні отримано В. Melaninogenicus, St. aureus. На раневу поверхню накладено Бенегол Форте 2 при періодичному змочуванні 8-10 разів на добу розчином перекису водню. Через 3 доби зник неприязний запах, температура зменшилась. Поступово стан хворого покращився, неодноразово на рану застосовано Бенегол Форте 2. Виразка загоїлась через 25 діб. Раніше хворий лікувався неодноразово, однак виразка не загоювалась. Видужання. У зв'язку з викладеним нові препарати Бенегол Форте 1 і Бенегол Форте 2 можна використовувати для профілактики і місцевого лікування аеробної та анаеробної інфекції при ускладнених ранах різного генезису. Література. 1. Блатун Л.А., Яковлев В.П. Современные аспекты общей и местной антибактериальной терапии анаэробной инфекции мягких тканей // Тез. докл. всесоюзн. симпоз. «Анаэробная неклостридиальная инфекция в гнойной хирургии. - Тернополь -1989. -С.6-8. 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства, - Харьков, Изд. Торсинг -1997. -1 том с.268; Афиногенов Г.Е., Елинов И.П. - Антисептики в хирургии. - Л.: Медицина. -1987г. -144с. 3. Знаменский В.А. и др. Применение лечебно-профилактических препаратов, изготовленных на основе кремнеорганических адсорбентов. Методические рекомендации. - К.: УкрЦЭНДИСИ. -1992. -16с. 4. Шалімов A.A та ін. Спосіб лікування гнійних ран // A.c. СРСР №1144699 з пріорітетом від 15.11.1984 (прототип) 5. Химия и технология перекиси водорода под ред. Г.Ф.Серишева, Ленинград.-" Химия". -1984p. -c.l5-16. 6. Fouinat-Walch F. Decomposition de l"eau oxygenee par le permanganate milieu basique. -j. chim. Boil., 1953, vol. 50/#10, p/ 527-544.