Спосіб одержання 5-арил(гетарил)метилен-4-гідрокси-1,3-тіазолідин-2-тіонів

Реферат: Спосіб одержання 5-арил(гетарил)метилен-4-гідрокси-1,3-тіазолідин-2-тіонів реакцією відновлення 5-арил(гетарил)метиліден-4-окси-1,3-тіа-золідин-2-тіонів. Як відновник використовують натрію борогідрид. Реакцію проводять в органічних розчинниках, зокрема у нижчих спиртах. UA 68369 U (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 5-АРИЛ(ГЕТАРИЛ)МЕТИЛЕН-4-ГІДРОКСИ-1,3-ТІАЗОЛІДИН-2-ТІОНІВ UA 68369 U UA 68369 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі органічної хімії, а саме - хімії гетеро циклів, і стосується способу одержання потенційно біологічно активних 5-арил(гетарил)метилен-4-гідрокси-1,3тіазолідин-2-тіонів. Відома значна кількість природних продуктів та фармацевтиків, що вміщують фрагменти 1,3-тіазолідин-2,4-діону (І) та 4-оксо-1,3-тіазолідин-2-тіону (роданіну, II) [1]. Значний фармакологічний інтерес становлять відновлені 5-ариліденпохідні на основі І та II. До таких сполук належать антидіабетичні препарати піоглітазон, розіглітазон, циглітазон, троглітазон та інші, об'єднані в клас глітазонів [2,3]. Важливим аспектом клінічного застосування глітазонів є також їх протипухлинна дія [4]. Відновлені 5-ариліденпохідні роданіну (II) проявляють антидіабетичні та протизапальні властивості і здатні інгібувати фермент JSP-1 з сімейства тирозинфосфатаз [5]. Відомо декілька методів відновлення 5-ариліден-1,3-тіазолідинонів. Ще в 1942 році було показано, що 5-арилідентіазолідин-4-они можуть бути відновлені за екзоциклічним подвійним зв'язком при дії амальгами натрію [6], але в сучасних умовах цей метод є екологічно неприйнятним. Японськими авторами було показано, що 5-СН=С зв'язок в 3карбоксіалкілпохідних роданіну може бути відновлений при дії NaBH4 у середовищі диметилформаміду [7]. Однак пізніше американськими авторами було встановлено, що цей метод не може бути застосованим для відновлення інших ариліденроданінів [5]. Більш універсальним відновником виявився LiBH4 у середовищі тетрагідрофурану в присутності піридину, однак бажані 5-арилметиленроданіни утворюються з низькими виходами (до 26 %) [5,8], до того ж, як реагент, так і розчинник, є легко займистими речовинами. Аналоги 5-ариліденроданінів, а саме 2-ариламіно-5-фурфуриліден-4-оксотіазоліни, відновлюються за екзоциклічним С=С-подвійним зв'язком при дії Na(CN)BH3 в середовищі тетрагідрофурану [9]. При одержанні глітазонів ключовою стадією є також відновлення екзоциклічного подвійного зв'язку 5-арилідентіазолідиндіонів, яке здійснюється каталітичним гідрогенолізом у присутності гідриду кобальту [9, 10] з задовільними виходами. Описано також застосування каталітичного гидрогенолізу оксазолінметиліденроданінів, які відновлюються воднем під тиском 3 атм. у присутності 10 % паладію на вугіллі до відповідних метиленпохідних з виходом 30 % [11]. Для одержання гетерилметиленових похідних роданіну використовується також окислювально-відновна реакція між відповідним метиліденовим похідним та естером Ганча (3,5-дикарбетокси-2,6-диметил-1,4-дигідропіридину), яка здійснюється при кип'ятінні компонентів у толуолі і дає помірні виходи [12]. Немає принципових заперечень, відносно того, що амідна карбонільна група у положенні 4 сполук І та II теж може відновлюватись, зокрема за допомогою комплексних гідридів. Відомо, що NaBH4 в піридині здатний відновлювати первинні та третинні аміди відповідно до нітрилів і амінів, однак вторинні аміди є інтактними за таких умов [13]. Відомі також приклади відновлення амідної карбонільної групи до вторинного спирту. Так, в N-гідроцинамоїлоксазолідин-2-онах екзоциклічна амідна N-С=О-функція відновлюється до N-CHOH-функції з утворенням 1’гідроксипропілфеніл-оксазолідонів з виходом 25-75 % при дії діізобутилалюміній гідриду в хлористому метилені при -78 °C [14]. На сьогодні невідомі приклади відновлення 4-оксо-функції в похідних тіазолідинтіону, в яких вже попередньо був відновлений 5-екзоциклічний зв'язок. Однак, 5,5-дизаміщені N-алкілтіазолідин-2,4-діони здатні відновлюватися NaBH4 в сумішах метиленхлориду та метанолу, з утворенням реакційноздатних ацилімінієвих солей, попередниками яких, очевидно, є відповідні 4-гідрокситіазолідин-2-они [15, 16]. Отже, відомі принципові підходи до синтезу 5-арил(гетарил)-метилен-4-гідрокси-1,3-тіазолідин-2-тіонів складаються з двох стадій (відновлення екзоциклічного подвійного зв'язку та циклічної оксофункції). Кожна з цих стадій не дає достатньо високих виходів та вимагає використання дорогих та небезпечних реагентів. Серед багатьох описаних прикладів відновлення ариліден(гетариліден)роданінів не зустрічається жодного, в якому б відновлення обох подвійних зв'язків (екзоциклічних С=С та С=О) здійснювалось в одну технологічну стадію, одним і тим же відновником та в одному і тому ж середовищі. Задачею корисної моделі є розробка одностадійного способу синтезу 5арил(гетарил)метилен-4-гідрокси-1,3-тіазолідин-2-тіонів. Поставлена задача вирішується тим, що 5-арил(гетарил)метилен-4-гідрокси-1,3-тіазолідин2-тіони одержуються реакцією відновлення 5-арил(гетарил)метиліден-4-окси-1,3-тіазолідин-2тіонів, при цьому як відновник використовують натрію борогідрид у мольному співвідношенні, як мінімум 1:3, а саму реакцію здійснюють в органічних розчинниках, зокрема у нижчих спиртах. Технічний результат - спрощення синтезу 5-арил(гетарил)метилен-4-гідрокси-1,3-тіазолідин2-тіонів за рахунок зменшення кількості стадій процесу, усунення необхідності використання дорогих і токсичних реагентів та розчинників. 1 UA 68369 U Спосіб одержання 5-арил(гетарил)метилен-4-гідрокси-1,3-тіазолідин-2-тіонів формули ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Спосіб одержання 5-арил(гетарил)метилен-4-гідрокси-1,3-тіазолідин-2-тіонів реакцією відновлення 5-арил(гетарил)метиліден-4-окси-1,3-тіазолідин-2-тіонів, який відрізняється тим, що як відновник використовують натрію борогідрид у мольному співвідношенні, не меншому від 1:3, а реакцію проводять в органічних розчинниках, зокрема у нижчих спиртах. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2