Спосіб одержання кристалічного торасеміду

Изобретение о т н о с и т с я к г е т е р о циклическим соединениям, в ч а с т н о с ти к получению к р и с т а л л и ч е с к о г о тора семида (1-изопропил-3-[(4-т-толуидино-3-пиридил)сульфонил] м о ч е в и н а ) , который используют к а к мочегонное с р е д с т в о . Цель - р а з р а б о т к а способа получения кристаллического торасемида в химически чистой модификации Т, кристаллизующейся моноклинно в пространственной группе Р__/с с т . п л . 169 С, Торасемид в виде модификации I I , кристаллизующийся моноклинно в пространственной группе Р 2 1 / п с т.пл.162°С с примесью модификации Т суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации 1 при температуре от комнатной до 90°С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением смеси и отделением целевого продукта. Предпочтительно модификацию I I с примесью модификации 1 торасемида применяют в виде нейтрального солесодержащего раствора, образующего при выделении из і щелочного раствора торасемида в процессе получения последнего. 1 з . п , ф -лы. 1 ил, 30 1 Изобретение о т н о с и т с я к способам получения к р и с т а л л и ч е с к о г о т о р а с е м и да . Торасемид ( 1 - и э о п р о п и л - 3 - [ ( 4 - т толуидино-3-пиридил) с ульфонил"]-мочев и н а ) я в л я е т с я известным с о е д и н е н и ем, обладающим, в ч а с т н о с т и сильным мочегонным д е й с т в и е м ; вода и ионы н а т р и я выделяются относительно с и л ь н е е , чем ионы к а л и я . Цель изобретения - п о л у ч е н и е химич е с к и чистой и устойчивой модифика- ' ции т о р а с е м и д а . 18-89 о П р и м е р 1 . 1 0 кг торасемида,' очищенного лереосаящением из раствора бикарбоната натрия и С0 2 , суспендируют в 10-кратном количестве воды и добавляют 100 г торасемида .модификации I , Суспензию нагревают до 90°С, перемешивают в течение 6 ч при этой температуре, охлаздают до комнатной температуры и снова перемешивают в течение 30 мин. После этого отсасывают кристаллизлт, промывают 40 л воды иссушат в вакуумном шкафу. Получают 9,91 кг торпсемида модификации I . 3 35 СМ 480766 С учетом применяемого для з а т р а в ки торасемида модификации 1 чистый выход с о с т а в л я е т 9,81 кг ( 9 8 , 1 % ) . Рентгеновская структурная диаграмма СООТВеТСТВуеТ ЧИСТОЙ МОДИфиКаЦИИІ , исследование чистоты при помощи HPLC соответствует исходному веществу. Зародыш кристаллов модификации 1 можно получить при необходимости по известному способу, II р и м е р 2 . 900 г торасемида модификации І Ї суспендируют в 10 л воды и в присутствии 10 г торасемида модификации I перемешивают при комнатной температуре. Через 8 дней в з я т а я проба не имеет следов т о р а с е мида модификации I I ; Продукт отфильтровывают и сушат в вакуумно-сушильном шкафу при 50 С, в результате ч е го получают 875 г торасемида модификации I , С учетом применяемого для затравки торасемида 1 чистый выход составляет 865 г (96,1%), Для сравнения аналогичный с о с т а в , но без добавки торасемида модификации I перемешивают в течение 10 дней при комнатной температуре. Перегруппировка в модификацию I не имеет места, П р и м е р З , 10 кг сырого торасемида суспендируют в 100 л воды и смешивают с 30 л IN натрового щелока. После обработки 500 г активированного угля и отфильтровывания о б р а з у е т ся прозрачный желтоватый раствор, из которого посредством добавления Ш серчой кислоты при комнатной температуре при достижении величины рН 7 е 5 снова получают торасемид (расход около 20 л ) * В эту суспензию д о б а в ляют 100 г торасемида модификации I и раствор в течение 6 ч нагревают до 90 С, Б течение этого времени происходит перегруппировка модификации. Охлаждают при комнатной температуре и центрифугируют кристаллиэат, Кристаллизат промывают 50 л воды и затем сушат в вакуумном шкафу при 50 С. Получают 9„82 кг чистого торасемида модификации 1„ С учетом применяемой затравки выход составляет 97,2%. с 10 15 20 ** • 30 35 40 45 50 ц Превращение модификации II в модификацию I теоретически протекает количественно» Маточные растворы дополнительно не обрабатываются путем испарения, поэтому в примерах 1-3 в зависимости от обстоятельств возникают потери, которые соответствуют растворимости торасемида в воде «При промышленном получении продукта либо дополнительно обрабатывают маточный раствор, либо избегают потери за счет повторного применения маточного раствора, И р и м е р 4 , Торасемид модификации I , когда он тонко распределен в фармацевтической таблетке, более или менее быстро перегруппируется в модификацию I, вследствие чего могут значительно изменяться размер к р и с таллов и скорость растворения а к т и в ного вещества при введении таблетки в в воду. Скорость растворения п р е д с тавляет собой один из важных параметров фармацевтически применяемой формы и не должна отличаться у разных таблеток с целью воспроизводства д о зировки, Высокая в свежеприготовленных таблетках растворимость торасемида модификации I I уже спустя 6 н е дель хранения падает п(*чти на 30%,в то время как кривая растворимости для торасемида модификации I полностью не изменяется, Поэтому нужно исходить из того, что таблетки торасемида модификации I I после некоторого хранения позволяют осуществлять только частичное высвобождение биологически активного в е щества в течение времени, когда т а б летка находится в желудке и п е р е д нем интервале кишечника, так что биологически активное вещество только соответственно в более незначительной дозировке может ресорбироватьсн, в результате возникает значительная опасность при дозировке , Торасемидные таблетки с содержанием 20 мг торасемида на таблетку готовят из смеси 0,25 кг торасемида, 6 , 0 5 к г лактозы, 1 Г 6 кг кукурузного крахмал а , 60 г диоксида кремния, 40 г с т е а рата магния путем влажного гранулирования и прессования высушенного г р а нулята в таблетки весом по 630 м г . Этот пример покаэызает в что п е р е группировка согласно изобретению мо- 55 жет осуществляться также в присутстОдин из наполнителей готовят с вии посторонних солей^ имеющихся при торасемидом модификации I ситового нормальном осаждении торасемида. анализа 6 480766 100% -^150/ц м фармакологического применения» Рецептуры таблеток с торасемидом моди95% -£96 [цм фикации I остаются полностью неизмен* 70% ^48/им 5% ^1О|цм ными и таким образом позволяют осу5 и второй наполнитель г о т о в я т с т о р а ществлять воспроизводимое применение семидом модификации I I с и т о в о г о а н а биологически активного вещества. лиза . 100% 95% 65% 49% ^150 ^ м ^96|цм ^А8 (им * 1 0 JUM Формула и з о б р е т е н и я 10 I. Способ получения кристаллического торасемида в химически чистой 6 таблеток исследуют в 1 л воды, модификации I , кристаллизующейся мо