Спосіб виділення використовуваної у фармацевтиці динатрієвої солі етидронату

Даний винахід стосується способу виділення застосовної у фармацевтиці динатрієвої солі етидронату, який здійснюється осадженням у рідинно-рідинній дисперсії, яка складається з водно-органічної фази і водної фази динатрієвої солі етидронату, а також нової твердої форми динатрієвої солі етидронату, яка одержується за допомогою цього способу. Ізі спеціальної і патентної літератури відоме одержання динатрієвої солі гідроксіетан-1,1-дифосфорної кислоти (ГЕДФК) шляхом нейтралізації їдким натрієм у присутності води (див. заявку DE-A 1148551). Недолік відомих дотепер способів виділення при одержанні вказаної твердої речовини полягає в тому, - що гранично повне випарювання води для зневоднення одержуваної солі можливо лише при відносно високих температурах, - що використовуваний у цих цілях спосіб сушіння розпиленням дозволяє одержувати лише гігроскопічний продукт із вкрай малою об'ємною густиною, високим вмістом пилу і низькою сипкістю і тим самим непридатний для переробки в галенові форми, - що використовуваний як альтернатива спосіб сушіння в тонкому шарі при високих температурах хоча і дозволяє одержувати компактні, однак коркоподібні структури, які зумовлюють необхідність проведення додаткового процесу розмелювання, і - що в кінцевому продукті накопичуються малолеткі домішки ГЕДФК, наприклад фосфористої кислоти й оцтової кислоти, для видалення яких з метою наступного застосування у фармацевтиці потрібна додаткова операція з очищення (див. заявку DD 275462). Відомо далі одержання динатрієвої солі ГЕДФК методом кристалізації при охолодженні з концентрованого розчину. Недолік при використанні цього розчину полягає в тому, - що об'ємистий голчастий кристалізат, який утворюється, важко піддається відділенню від маточного розчину, - що утворюється повстеподібний кек, - що при сушінні вологого продукту відбувається його грудкування, а воду, яка знаходиться всередині агломератів, вдається видаляти лише з великими труднощами і - що внаслідок високої водорозчинності натрієвої солі мають місце значні втрати маточного розчину. Далі в заявці DE-A 1148551 описується переведення кислот і солей, які утворюються в кристалічній формі при ацилюванні фосфористої кислоти, у відповідні солі лужних металів шляхом осадження за рахунок додавання до водного сольового розчину органічних розчинників, таких як спирт або ацетон. При використанні такого розчину також не вдається уникнути недоліків, які полягають у тому, - що при цьому одержують більш-менш тонкокристалічні, відповідно голчасті продукти, сушіння яких пов'язане із значними труднощами, оскільки в процесі сушіння вони також виявляють тенденцію до агломерації і спікання, - що в кінцевому продукті міститься висока частка міцно зв'язаних залишків розчинників, наприклад у вигляді сольватів, і - що також необхідно проводити додаткову операцію з розмелювання. Зі спеціальної літератури відомо, крім того, що додавання водного сольового розчину до органічного розчинника звичайно приводить до осадження маслянистої і клейкої водної фази, яка поступово затвердіває з утворенням при цьому великих грудок. Причина даного явища полягає в тому, що натрієва сіль практично нерозчинна в органічних розчинниках. Таким чином, у спеціальній і патентній літературі не описаний жодний спосіб одержання, відповідно виділення динатрієвої солі етидронату з технічними параметрами, які забезпечували б можливість її застосування у фармацевтиці. Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача розробити спосіб, який дозволяв би одержувати застосовну у фармацевтиці динатрієвю сіль етидронату, а саме, одержувати з високим виходом продукт із високим ступенем чистоти, з розміром зерен у межах 0,2-1мм, об'ємною густиною 0,4-0,6г/см3 та хорошою сипкістю, тобто тим самим з такими властивостями, які створюють можливість застосовувати продукт у фармацевтиці. Вказана задача вирішується відповідно до винаходу за допомогою способу виділення динатрієвої солі етидронату, який полягає в тому, що а) використовують рідинно-рідинну дисперсію, яка складається з водно-органічної фази і водної фази, яка містить динатрієву сіль етидронату, і температуру якої підтримують в інтервалі від 0 до 30°С і яку інтенсивно перемішують, б) потім з цієї рідинно-рідинної дисперсії осаджують великозернисту фракцію і в) через невеликий проміжок часу на другій, завершальній стадії з органічної фази осаджують дрібнозернисту фракцію. Переважно дрібнозернисту фракцію відокремлювати від великозернистої фракції шляхом класифікації на передбаченій для цієї мети стадії г) і потім повертати в технологічний цикл. На наступній стадії д) великозернисту фракцію можна після проведення стадії г) фільтрувати й у вигляді переміщуваної відповідним чином засипки піддавати її сушінню при підвищенні до кінцевої температури 85100°С. Переважно загальний вміст води в рідинно-рідинній дисперсії складає від 25 до 35об.%, а загальний вміст динатрієвої солі етидронату становить від 10 до 100г/кг дисперсії. Температуру рідинно-рідинної дисперсії доцільно підтримувати в інтервалі від 5 до 10°С. Водно-органічна фаза являє собою переважно фазу складу ізопропанол/вода. Переважно далі відповідно до винаходу для одержання рідинно-рідинної дисперсії водний розчин динатрієвої солі етидронату додавати до розчинника із суміші ізопропанолу і води. Ще одним об'єктом даного винаходу є динатрієва сіль етидронату, одержувана за допомогою запропонованого способу. Динатрієву сіль етидронату одержують у формі, яка не містить кристалізаційної води, переважно у вигляді аморфної речовини, характеристики якої представлені на Фіг.1 і 2, де показані порошкова рентгенограма і ІЧ-спектр відповідно. На Фіг.1 представлена порошкова рентгенограма одержуваної за запропонованим у винаході способом динатрієвої солі етидронату. На Фіг.2 представлений ІЧ-спектр одержуваної за запропонованим у винаході способом динатрієвої солі етидронату. Один із переважних варіантів здійснення винаходу розглянутий нижче як приклад. У принципі органічна фаза може складатися з етанолу, метанолу, ацетону і ізопропанолу, кращий з який ізопропанол, оскільки він забезпечує найбільш оптимальні технологічні і якісні параметри. З урахуванням цього спосіб за винаходом пояснюється нижче саме на прикладі ізопропанолу, який використовується як органічна фаза. Для одержання рідинно-рідинної дисперсії водний розчин динатрієвої солі етидронату додають до розчинника із суміші ізопропанолу і води, при цьому загальний вміст води досягає в результаті 25-35об.%, а вміст твердої речовини в суспензії досягає 10-100г/кг дисперсії. Таким чином, вказана рідинно-рідинна дисперсія складається з маловодної ізопропанольної фази й сольової фази, що містить значну кількість води. Між обома фазами встановлюється певний стан рівноваги щодо розподілу води і натрієвої солі. Вирішальним для процесу осадження є той факт, що органічна фаза виводить воду з дисперсної водної фази, а сіль поглинає лише в незначному ступені. Кристалізація в таких умовах внаслідок високого перенасичення починається спонтанно після закінчення приблизно 7-10хв. Для подібної кристалізації характерна одночасна інтенсивна агломерація крапель, що кристалізуються. При цьому утворюються більш великі частинки, які подрібнюють у зоні створюваного мішалкою зусилля зсуву, доводячи тим самим розміри зерен до необхідної величини. Таке механічне подрібнювання можливе лише протягом декількох хвилин в інтервалі переходу від ще рідкого у твердий стан за рахунок використання відповідних зусиль перемішування. Після закінчення незначного проміжку часу після вищеописаного осадження великозернистої фракції в органічній фазі осаджується невелика кількість голчастої дрібнозернистої фракції. Завдяки істотно більш низькій швидкості її осадження цю фракцію перед розділенням на тверду і рідку фази швидко і без проблем відсортовують і повертають у технологічний цикл. Піскоподібну ж великозернисту фракцію після цього фільтрують і промивають. Після сушіння при переміщуваній засипці у вакуумній контактній сушарці і при поступовому підвищенні температури до порядку 85-100°С одержують зневоднену сіль. Одним з найбільш важливих результатів застосування способу за винаходом є можливість одержання з його допомогою застосовної у фармацевтиці динатрієвої солі етидронату. Переваги запропонованого розчину полягають у тому, що для його використання був розроблений спосіб, який дозволяє одержувати практично безпилеву динатрієву сіль етидронату з рідинно-рідинної дисперсії з загальним вмістом води 25-35об.% і загальним вмістом динатрієвої солі етидронату 10-100г/кг дисперсії, при цьому динатрієвая сіль етидронату має розмір зерен у межах 0,2-1,0мм і з урахуванням наступного таблетування має ще цілий ряд властивих твердій речовині оптимальних властивостей, таких, наприклад, як об'ємна густина, яка становить 0,4-0,6г/см3, а в гранулометричному складі динатрієвої солі етидронату максимум 10мас.% усіх частинок має розмір більше 1мм і максимум 5мас.% усіх частинок має розмір менше 0,1мм. Таблетка на основі динатрієвої солі етидронату містить в основному активну речовину. Тим самим ефективність таблетки в значній мірі визначається властивостями активної речовини. Таким чином, відповідно до винаходу пропонується спосіб, за допомогою якого одержують динатрієву сіль етидронату, що задовольняє вимогам чистоти відповідно до Фармакопеї США, і який забезпечує одержання продукту, що зберігає в процесі сушіння свою піскоподібну консистенцію і без проблем піддається такому сушінню з утворенням у результаті безводної форми. Саме ця фаза сушіння, тобто вивільнення кристалізаційної води, є вирішальним чинником для одержання продукту, висушеного до гомогенного стану. Крім того, процес сушіння протікає без утворення зумовлених звичайно осадженням з висушеної водяної пари, що міститься в гідраті, великих кількостей дрібного пилу. До переваг запропонованого способу і пов'язаного з цим рівноважного розподілу компонентів у рідиннорідинній дисперсійній системі слід віднести і той факт, що домішки ГЕДФК (фосфористої кислоти й оцтової кислоти) на 95%, відповідно на 99% поглинаються в органічній фазі, а не переважно, як очікувалося, у водній фазі. Тим самим ці домішки при осадженні не попадають у кінцевий продукт. У відношенні інших переваг можна послатися на приклади здійснення винаходу. Нижче винахід більш докладно пояснюється на прикладі кращих варіантів його здійснення, які не обмежують його обсяг. Методика вимірювань Рентгенівська порошкова дифрактометрія Для вимірювань використовували дифрактометр фірми Siemens типу D5000 з Сu-анодом (роздільна здатність 0,01° у межах 5°£2θ£50. ІЧ-спектроскопія Для аналізу використовували ІЧ-спектрометр із фур'є-перетворенням фірми ATI Mattson типу Genesis FTIR, KBr, 8t, 90с. Аналіз гранулометричного складу У дослідженні використовували систему ситового аналізу типу RETSCH. Вимірювання об'ємної густини Для вимірювання об'ємної густини використовували вимірювальні циліндри (невібраційні). Вміст води У даному дослідженні виявляли втрати при сушінні при 200°С впродовж 20хв. за допомогою приладу для визначення вологості фірми Mettler-Toledo. Оцтова кислота Вміст оцтової кислоти визначали за допомогою газової хроматографії (ГХ у паровій фазі, DB5, 30м, полуменево-іонізаційний детектор). Ізопропанол Вміст пропанолу визначали за допомогою газової хроматографії (ГХ у паровій фазі, DB-Wax, 30м, полуменево-іонізаційний детектор). Фосфіт Вміст фосфіту визначали методом йодометричного титрування. Приклад 1 У ємність для перемішування, обладнану турбінною мішалкою і двома перегородками для створення турбулентного руху рідини, завантажують 10,5л попередньо охолодженого до -7°С ізопропанолу із вмістом води 25об.%. Потім при перемішуванні швидко додають 1,7л водного розчину натрієвої солі в концентрації 350г/л. Розчин містить 0,6мас.% фосфористої кислоти і 0,6мас.% оцтової кислоти. Після закінчення приблизно 3-4хв. швидкість обертання мішалки підвищують до 650-700об/хв. і протягом 10хв. перемішування продовжують при цій швидкості. Після цього швидкість обертання мішалки знижують до приблизно 250300об/хв. і суміш залишають на 10хв. для перемішування. Після завершенні процесу перемішування протягом 3хв. відбувається осадження великозернистої фракції. Надосадову дрібнозернисту суспензію видаляють вакуум-фільтрацією, а великозернистий осад промивають шляхом короткочасного розмішування з 7л суміші ізопропанолу і води (25об.% води або прозорі маточні розчини з попередніх циклів), після чого надосадову суспензію повторно видаляють вакуум-фільтрацією. Таким шляхом дрібнозернисту фракцію вдається виділяти практично повністю. Частка дрібного зерна становить приблизно 18-19% від загального вмісту твердої речовини. Великозернисту фракцію фільтрують і сушать у потоці повітря. Вологий продукт сушать під вакуумом за допомогою роторного випарника. Після досягненні тиску 2кПа температуру нагрівальної ванни протягом 3год поступово підвищують до 80°С. У цій фазі під вакуумом порядку при тиску 2-3кПа з постійно переміщуваної засипки випарюють присутню в основному у вільному вигляді вологу. Вологу пару конденсують. На завершення під вакуумом при тиску менше 2кПа, температурі нагрівальної ванни 100°С і переміщуваній засипці протягом 3год. здійснюють дегідратацію кристалізаційної води. Одержуваний таким шляхом кінцевий продукт має наступний гранулометричний склад: 0,1мм 0,07% 0,1-0,2мм 23,8% 0,2-0,5мм 27,3% 0,5-0,8мм 46,2% 0,8-1,0мм 2,16% 1,0мм 0,47% Об'ємна густина становить 0,48г/см3. Інші якісні параметри отриманого продукту: вміст: 100% втрати при сушінні: 3,5% фосфіти: 0,06% ізопропанол: 0,01% оцтова кислота: 0,01% Від дрібнозернистої суспензії шляхом седиментації і відгону відокремлюють маточний розчин, одержуючи в результаті водний розчин, який повторно може використовуватися для процесу осадження. Прозорі маточні розчини, суміші промивних рідин і засобів сортування можна частково повторно використовувати для класифікації або шляхом простої перегонки розділяти на суміш ізопропанол/вода і водний кубовий продукт, який містить домішки ГЕДФК. З урахуванням повернення дрібнозернистої фракції в процес загальний вихід твердого продукту становить 97% від теорії. Приклад 2 У цьому випадку працюють аналогічно до прикладу 1, з тією, однак, відмінністю, що вміст води у використовуваному ізопропанолі становить 22об.%. Отримана після розділення фракцій частка дрібнозернистої фракції становить приблизно 14-15% від загального вмісту твердої речовини. Одержуваний таким шляхом кінцевий продукт має наступний гранулометричний склад: 0,1мм 0,0% 0,1-0,2мм 0,07% 0,2-0,5мм 19,7% 0,5-0,8мм 54,9% 0,8-1,0мм 15,6% 1,0мм 9,71% Об'ємна густина становить 0,51г/см. Приклад 3 У цьому випадку працюють аналогічно до прикладу 1, з тією, однак, відмінністю, що використовують розчин натрієвої солі, який містить 3мас.% фосфористої кислоти. Інші якісні параметри отриманого продукту: вміст: 100% втрати при сушінні: 3,5% фосфіти: 0,61% ізопропанол: 0,01% оцтова кислота: 0,01%