1-аміноалкілциклогексани як трипаноцидні агенти

Нове застосування 1-аміноалкілциклогексанів як протипаразитних, протитрипаносомозних або трипаноцидних агентів. Векторний контроль і інші заходи із захисту здоров'я населення мають успішну історію боротьби з африканським трипаносомозом. Однак, війни, цивільне безладдя і економічні проблеми привели до порушення стану, що існував, і тепер щорічна кількість випадків захворювань становить 300000. Агентами, що викликають трипаносомоз у людини, є переносимі мухою цеце найпростіші паразити Trypanosoma brucei gambiense (західна і центральна Африка) і Trypanosoma brucei rhodesiense (східна і південна Африка). У кровотоку інфікованих індивідуумів антигенні зміни під дією паразитів запобігають знищенню їх імунною системою, і створення вакцини не вважають можливим. Ліки, які використовують для лікування трипаносомозу, недостатньо ефективні. Всі вони є такими, що дорого коштують, можуть і не викоренити паразитемію, застосовуються тільки в стаціонарних умовах госпіталізації, і часто володіють токсичними побічними ефектами. Меларсопрол (Melarsoprol), який використовують на стадії захворювання, що далеко зайшла, яка спостерігається, коли трипаносоми вже укорінилися в центральну нервову систему, викликає смерть у 5-10% пацієнтів внаслідок миш'якової енцефалопатії. Інші єдині ліки, доступні для клінічного використання на цій стадії захворювання, дифторметилорнітин (DFMO), володіють обмеженою ефективністю проти Т.b. rhodesiense, і дуже дорого коштують. При відсутності лікування трипаносомоз приводить до летального кінця, і тому створення нового хіміотерапевтичного підходу є пріоритетним. Відомий рівень в цій області представлений більш раннім патентом авторів даного винаходу [патент США 6034134 від 7 березня 2000р.] і опублікованою авторами заявкою WO 99/01416, РСТ/ЕР98/04026, і Parsons et al. Neuropharmacology 38, 85-108 (1999), де розкриті активні сполуки, що використовуються за способом даного винаходу, і повідомляється, що вони є антагоністами NMDA рецепторів і протисудомними агентами. Потім автори виявили, що вони корисні як антагоністи 5НТ3 і нейронних нікотинових рецепторів. Даний винахід відноситься до нового використання 1-аміно-алкілциклогексанових сполук, які вибирають з групи, що складається із сполук формули: де R* являє собою -(СН2)n - (CR6R7) m-NR8R9, де n+m=0, 1, або 2 де R1 - R7 незалежно вибирають з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), і де R 8 і R9 кожний являє собою водень або нижчий алкіл (1-6С), або взяті разом вони являють собою нижчий алкіл єн (СН2)x-, де x дорівнює 2-5, включно, і їх енантіомерів, оптичних ізомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей, а також їх фармацевтичних композицій, і до одержання і використання таких сполук для лікування тварин як протитрипаносомозних агентів і трипаноцидів. Представниками цих сполук є наступні: MRZ 579: 1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, 580: 3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламін, 601: 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексан, 607: 1-аміно-1,3,3,5-(транс)-тетраметилциклогексан (аксіальна аміногрупа), 614: 3-пропіл-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламін напівгідрат (суміш діастереоізомерів ~ 1:2) 615: 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-3-етилциклогексан (суміш діастереоізомерів), 616: 1-аміно-1,3,5-триметилциклогексан (суміш діастереоізомерів), 617: 1-аміно-1,3-диметил-3-пропілциклогексан (суміш діастереоізомерів), 618: 1-аміно-1,3(транс), 5(транс)-триметил-3(цис)-пропілциклогексан, 620: 1-аміно-1,3-диметил-3-етилциклогексан, 621: 1-аміно-1,3,3-триметилциклогексан, 622: цис-3-етил-1, транс-3, транс-5-триметилциклогексамін, 625: 1-аміно-1,3(транс)-диметилциклогексан, 626: 1,3,3-триметил-5,5-дипропілциклогексиламін, 627: 1-аміно-1-метил-3(транс)пропілциклогексан, 628: 1-метил-3-цис-пропілциклогексиламін, 629: 1-аміно-1-метил-3(транс)етилциклогексан, 632: 1-аміно-1,3,3-триметил-5(цис)етилциклогексан, 633: 1-аміно-1,3,3-триметил-(транс)етилциклогексан, 634: цис-3-пропіл-1,5,5-триметилциклогексиламін, 635: транс-3-пропіл-1,5,5-триметилциклогексиламін, 639: N-етил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламін, 640: N-метил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, 641: 1-аміно-1-метилциклогексан, 642: N,N-диметил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, 644: 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етиламін, 645: 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропіл-2-амін, 662: 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил-1)етиламін напівгідрат, 705: N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідин, 680: 1-аміно-1,3(транс), 5(транс)-триметилциклогексан, 681: 1-аміно-1,3(цис), 5(цис) -триметилциклогексан·Н2О, 682: 1-аміно-(1R, 5S)транс-5-етил-1,3,3-триметилциклогексан, 683: 1-аміно-(1S, 5S)цис-5-етил-1,3,3-триметилциклогексан·Н2О, 1-аміно-1,5,5-триметил-3(цис)-ізопропілциклогексан, 1-аміно-1,5,5-триметил-3(транс)-ізопропілциклогексан, 1-аміно-1-метил-3(цис)-етилциклогексан, 1-аміно-1-метил-3(цис)-метилциклогексан, 1-аміно-5,5-діетил-1,3,3-триметилциклогексан, і також, 1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, 1-аміно-1,5,5-триметил-3,3-діетилциклогексан, 1-аміно-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан, N-етил-і-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, N-(1,3,5-триметилциклогексил)піролідин або піперидин, N-[1,3(тpaнc), 5(транс)-триметилциклогексил]піролідин або піперидин, N-[1,3(цис), 5(цис)-триметилциклогексил]піролідин або піперидин, N-(1,3,3,5-тетраметилциклогексил)піролідин або піперидин, N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідин або піперидин, N-(1,3,5,5-тетраметил-3-етилциклогексил)піролідин або піперидин, N-(1,5,5-триметил-3,3-діетилциклогексил)піролідин або піперидин, N-(1,3,3-триметил-цис-5-етилциклогексил)піролідин або піперидин, N-[(1S, 5S)цис-5-етил-1,3,3-триметилциклогексил]піролідин або піперидин, N-(1,3,3-триметил-транс-5-етилциклогексил)піролідин або піперидин, N-[(1R, 5S)транс-5-етил-1,3,3-триметилциклогексил]піролідин або піперидин, N-(1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)піролідин або піперидин, і N-(1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)піролідин або піперидин, і їхні оптичні ізомери, енантіомери, і хлористоводневі, бромистоводневі солі, гідрати хлористоводневих солей, або інші фармацевтично прийнятні солі будь-яких з вказаних вище сполук. Найбільший інтерес представляють сполуки перераховані вище, в яких, принаймні, R1, R4 і R5 представляють нижчий алкіл, і такі сполуки, в яких R1 - R5 представляють метил, і де x дорівнює 4 або 5, і, зокрема, сполуки N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину, і їхні оптичні ізомери, енантіомери, гідрати і фармацевтично прийнятні солі. У патенті США 6034134 від 7 березня 2000, розкриті сполуки вказаної вище формули, їхні фармацевтичні композиції і їхнє застосування як антагоністів рецепторів NMDA, і як протисудомних агентів. У цей час було виявлено, що сполуки вказаної вище формули і їхні оптичні ізомери, енантіомери, гідрати і фармацевтично прийнятні солі в доповнення до своїх властивостей антагоністів рецепторів NMDA і протисудомних агентів абсолютно несподівано мають високий ступінь протитрипаносомозної активності, що робить їх корисними при лікуванні трипаносомозу як трипаноцидів. Автори вважають, що їхній винахід, який розглядається можна стисло сформулювати таким чином: Спосіб лікування тварин з метою інгібування розвитку або полегшення стану, який полегшується протитрипаносомозним агентом або трипаноцидом, що включає стадію введення вказаній тварині деякої кількості 1-аміноалкілциклогексанової сполуки, вибраної з групи, що складається із сполук формули: де R* являє собою - (СН2)n - (CR6R7)m-NR8R9, де n+m = 0,1, або 2, де R1 - R7 незалежно вибирають з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), і де R 8 і R9 кожний являє собою водень або нижчий алкіл (1-6С), або, взяті разом, вони являють собою нижчий алкілен (СН2)x-, де x дорівнює 2-5, включно, і їхніх енантіомерів, оптичних ізомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей, які ефективні для вказаної мети; наприклад до способу, де, принаймні, R1, R4 і R5 являють собою нижчий алкіл; такому способу, де R1 - R5 являють собою метил; такому способу, де R1 являє собою етил; такому способу, де R2 являє собою етил; такому способу, де R3 являє собою етил; такому способу, де R4 являє собою етил; такому способу, де R5 являє собою етил; такому способу, де R5 являє собою пропіл; такому способу, де R6 або R7 являє собою метил; такому способу, де R6 або R7 являє собою етил; такому способу, де x дорівнює 4 або 5; такому способу, де сполук у вибирають з групи, що складається з: 580: 3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламіну, 601: 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, 607: 1-аміно-1,3,3,5-(транс)-тетраметилциклогексану (аксіальна аміногрупа), 614: 3-пропіл-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламіну напівгідрату (суміш діастереоізомерів ~ 1:2) 615: 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-3-етилциклогексану (суміш діастереоізомерів), 617: 1-аміно-1,3-диметилтил-3-пропілциклогексану (суміш діастереоізомерів), 618: 1-аміно-1,3(транс), 5(транс)-триметил-3(цис)-пропілциклогексану, 620: 1-аміно-1,3-диметил-3-етилциклогексану, 621: 1-аміно-1,3,3-триметилциклогексану, 622: цис-3-етил-1, транс-3, транс-5-триметилциклогексаміну, 625: 1-аміно-1,3(транс)-диметилциклогексану, 626: 1,3,3-триметил-5,5-дипропілциклогексиламіну, 627: 1-аміно-1-метил-3(транс)пропілциклогексану, 628: 1-метил-3-цис-пропілциклогексиламіну, 629: 1- аміно-1-метил-3(транс)етилциклогексану, 632: 1-аміно-1,3,3-триметил-5(цис)етилциклогексану, 633: 1-аміно-1,3,3-триметил-(транс)етилциклогексану, 634: цис-3-пропіл-1,5,5-триметилциклогексиламіну, 635: транс-3-пропіл-1,5,5-триметилциклогексиламіну, 639: N-етил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламіну, 641: 1-аміно-1-метилциклогексану, 642: N,N-диметил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 644: 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етиламіну, 645: 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропіл-2-аміну, 662: 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил-1)етиламіну напівгідрату, їхні х оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з вищезгаданих сполук; і до такого способу, де сполука вводиться в формі її фармацевтичної композиції, що включає сполуку в поєднанні з одним або більше з фармацевтично прийнятних розріджувачів, ексципієнтів або носіїв. Крім того, до використання 1-аміноалкілциклогексанів, які вибирають з групи, що складається із сполук формули: де R* являє собою - (СН2)n - (CR6R7)m-NR8R9, де n+m = 0, 1 або 2 де R1 - R7 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), де R8 і R9 кожний незалежно вибраний з водню або нижчого алкілу або, взяті разом, вони представляють нижчий алкілен (СН2)x-, де x має значення 2-5, включно, і їхніх оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей, для одержання ліків для лікування тварин для полегшення або лікування від трипаносомозу; наприклад застосування, де, принаймні, R1, R4 і R5 являють собою нижчий алкіл; наприклад застосування, де R1 - R5 являють собою метил; наприклад, застосування, де x дорівнює 4 або 5; наприклад застосування, де сполуку вибирають з групи, що складається з 580: 3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламіну, 601: 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, 607: 1-аміно-1,3,3,5-(транс)-тетраметилциклогексану (аксіальна аміногрупа), 614: 3-пропіл-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламіну напівгідрату (суміш діастереоізомерів ~ 1:2) 615: 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-3-етилциклогексана (суміш діастереоізомерів), 617: 1-аміно-1,3-диметилтил-3-пропілциклогексану (суміш діастереоізомерів), 618: 1-аміно-1,3(транс), 5(транс)-триметил-3(цис)-пропілциклогексану, 620: 1-аміно-1,3-диметил-3-етилциклогексану, 621: 1-аміно-1,3,3-триметилциклогексану, 622: цис-3-етил-1, транс-3, транс-5-триметилциклогексаміну, 625: 1-аміно-1,3(транс)-диметилциклогексану, 626: 1,3,3-триметил-5,5-дипропілциклогексиламіну, 627: 1-аміно-1-метил-3(транс)пропілциклогексану, 628: 1-метил-3-цис-пропілциклогексиламіну, 629: 1-аміно-1-метил-3(транс)етилциклогексану, 632: 1-аміно-1,3,3-триметил-5(цис)етилциклогексану, 633: 1-аміно-1,3,3-триметил-(транс)етилциклогексану, 634: цис-3-пропіл-1,5,5-триметилциклогексиламіну, 635: транс-3-пропіл-1,5,5-триметилциклогексиламіну, 639: N-етил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламіну, 641: 1-аміно-1-метилциклогексану, 642: N,N-диметил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану·Н2О, 644: 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етиламіну, 645: 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропіл-2-аміну, 662: 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил-1)етиламіну напівгідрату, їхні х оптичних ізомерів, енантіомеров, гідратів і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з вищезгаданих сполук. Деякі з авторів недавно повідомляли, що кров африканської трипаносоми, Trypanosoma brucei, чутлива до ліків проти вірусного грипу - римантадину. У цій патентній заявці автори розкривають трипаноцидні властивості похідних аміноалкілциклогексану. Було виявлено, що шість з цих сполук інгібують in vitro розмноження в кровотоці форми Т. brucei більш ніж на 90% в концентраціях в інтервалі значень 0,3-0,7мкг/мл. Спостерігається кореляція між структурними особливостями похідних і трипаноцидними властивостями; гідрофобні заміщення звичайно підвищують активність. Методи Синтез Способи одержання нових аміноалкілциклогексанів, які використовують відповідно до даного винаходу, були розкриті в патенті США 6034134 від 7 березня 2000 року. Альтернативним способом 1-циклічні аміносполуки можна також одержати, здійснюючи взаємодію відповідного 1-(вільний аміно)алкілциклогексану і вибраної альфа, омега-дигалогеналкільної сполуки, наприклад, 1,3-дибромпропану, 1,4-дибромбутану або 1,5дибромпентану у відповідності до наступного представницького прикладу: N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідингідрохлорид 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламінгідрохлорид (12г, 58,3ммоль), карбонат калію (48,4г, 350ммоль) і 1,4дибромбутан (7,32мл, 61,3ммоль) кип'ятять із зворотним холодильником в ацетонітрилі (250мл) протягом 60 годин. Після охолоджування до кімнатної температури суміш фільтрують і осадок промивають діетиловим ефіром (600мл). Одержаний фільтрат концентрують у вакуумі в роторному випарнику, а залишок піддають фракційній перегонці при зниженому тиску (11мм рт. ст.). Фракцію з т. кипіння 129°С збирають, одержуючи безбарвне масло (8,95г). Його розчиняють в діетиловому ефірі (120мл), і додають 2,7Μ НС1 розчин в діетиловому ефірі (30мл). Одержаний осадок відфільтровують, промивають діетиловим ефіром (3´30мл) і сушать у вакуумі над NaOH, одержуючи гідрат N-(1,3,3,5,5-пентаметилтилциклогексил)-піролідин-гідрохлориду (12,9г, 68%) з Т. пл. 158°С. ПМР-спектр (ДМСО-d6 TMS) d: 0,97 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,11 (6Н, с, 3,5-СН3); 0,8-1,4 (2Н, циклогексан 4-СН2) 1,41 (3Н, с, 1-СН3); 1,69 (4Н, м, циклогексан 2,6-СН2), 1,84 (4Н, м, піролідин 2,5-СН2); 3,20 (4Н, м, піролідин 2,5-СН2); 10,9 м.д. (1Н, ушир, с, NH+). Елементний аналіз для ((Сl5Н29)n ´ НСl ´ Η2Ο) Знайдено (%) С 65,0; Η 11,6; N 5,0. Розраховано (%) С 64,8; Η 11,6; Ν 5,0. Паразити і перевірені ліки in vitro Кров з T.brucei (штам 427) культивують в 25cm 3 колбах при 37°С в модифікованому середовищі Іскова (рН 7,4). Для визначення ступеня активності трипаноциду, паразитів вирощують протягом трьох днів в присутності сполук (похідних аміноалкілциклогексану), що випробовуються, і визначають концентрації, які інгібують зростання на 50% (ІЧ50) і 90% (ІЧ90). В цих експериментах, які повторюють, принаймні, тричі, щільність клітин в необроблених культурах підвищується з 0,25´105кл/мл до 4´106кл/мл. Після визначення щільності клітин для кожної з концентрацій ліків з використанням гемоцитометру (Weber Scientific International Ltd), чутливість до ліків виражають як процент від зростання контрольних клітин. Результати У таблиці А представлені загальні структури вибраних аміноалкілциклогексанів, які використані в цьому дослідженні. Основні структури аміноалкілциклогексанів MRZ 601 607 615 617 618 620 621 627 629 632 633 641 642 R1 СН3 СН3 СН3 Η СН3 Η Η Η Η СН3 СН3 Η СН3 R2 СН3 СН3 СН3 Η Η Η Η Η Η СН3 СН3 Η СН3 R3 СН3 Η С2Н5(СН3) СН3(С3Н7) С3Н7 С2Н5(СН3) СН3 Η Η C2H5 Η Η СН3 R4 СН3 СН3 СН3(С2Н5) С3Н7(СН3) СН3 СН3 (С2Н5) СН3 С3Н7 C2H5 Η C2H5 Η CH3 R5 С3Н7 C3H7 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 R* ΝΗ2 ΝΗ2 ΝΗ2 ΝΗ2 ΝΗ2 ΝΗ2 ΝΗ2 ΝΗ2 ΝΗ2 ΝΗ2 ΝΗ2 ΝΗ2 NH(CH3)2 Таблиця А Замісники в дужках являють собою альтернативи в рацемічних сумішах, наприклад, СН3(С3Н7) означає СН3 або С 3Н7. Випробування in vitro Для попереднього відбору кров з T.brucei культивують протягом трьох днів в ростовому середовищі при рН 7,4 в присутності похідних аміноалкілциклогексану в концентрації 5мкг/мл. Спостерігається інтервал активності для сполук, що тестуються. Потім сполуки, які інгібують зростання на 90% або більше, піддають подальшим дослідженням для визначення величин їх ІЧ50 і ІЧ90. Було виявлено, що деякі сполуки володіють прийнятною трипаноцидною активністю. У деяких випадках вона була більш ніж в 10 разів вище за активність, що спостерігалася раніше для α-метил-1-адамантанметиламіну. Досліджувався вплив ряду похідних аміноалкілциклогексану на кров, що культивується T.brucei. Три найбільш активні з цих сполук володіють структурною схожістю одна з одною, оскільки містять аміноетильну (662 і 644 - див. таблицю 1) або амінометилпропільну (645 - див. таблицю 1) групи, приєднані до циклогексанового кільця в положенні 1. Вони також містять диметильні замісники в 3 і 5 положеннях, особливість, властива і іншим замісникам (580, 601 і 639 - див. таблицю 1), причому виявлено, що їхні ІК9о виявляється менше за 2мкг/мл. З одержаних результатів видно також, що присутність дипропільних бічних ланцюгів, як в сполуці 626 (див. таблицю 1), значно підвищує трипаноцидну активність. Обговорення Фармакологічна активність похідних аміноалкілциклогексану представлена в таблиці 1. Істотною вимогою для існування трипаноцидної активності у похідних алкілциклогексану є наявність аміногрупи. Вона може бути приєднана безпосередньо до циклогекеанового кільця, або може бути приєднана через бічний ланцюг в 1-положенні. Сполуки, в яких аміногрупа приєднана тільки до циклогексанового кільця, також демонструють значну токсичність по відношенню до трипаносом. Див. Таблицю 1. Трипаноцидні властивості аміноалкілциклогексанових сполук посилюються при введенні об'ємних бічних груп в положенні 3. Передбачається, циклогексанове кільце, що підвищує гідрофобність може бути важливим чинником при визначенні активності. Існує значна кореляція між гідрофобністю і трипаноцидною активністю аміноалкілциклогексанів (порівняйте сполуки 626 і 620; таблиця 1). Результати, представлені в таблиці Таблиця 1 Кров Т. brucci, що культивується, інкубують при 37°С протягом 3 днів в присутності похідних аміноалкілциклогексану. Спочатку кожну сполуку скринують для визначення ефекту інгібування при концентрації 5мкг/мл (результати в дужках). Потім оцінюють концентрації, які інгібують зростання на 50% і 90% для більш активних сполук. Кожний експеримент повторюють тричі, за винятком тих, які помічені знаком (++). Ці результати одержані внаслідок шести експериментів. Величини представлені як ± SD з середнього. Там, де початкові сполуки (20мкг/мл) розчиняли в ДМСО, вони помічені (*), і (#) помічені сполуки, розчинені в суміші 50:50 (об./об.) ЕtOН:Н2О. Всі інші сполуки розчиняли в Н 2О. Контрольні клітини обробляли відповідно. ND означає: не визначали. Таблиця 1 Сполука ІЧ50 (мкг/мл) ІЧ90 (мкг/мл) 625 629 607 627 642 620 621 622 633 641 632 635 618 617 628 615 580 601 639 634 614 *626 662 644 *645 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 2,92±0,19 2,23±0,33 2,19±0,69 1,54±0,08 1,54±0,02 1,45±0,07 1,44±0,09 1,43±0,08 1,37±0,19 0,57±0,13 0,55±0,11 0,25±0,01 0,24±0,03 0,23±0,02 0,22±0,02 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 3,80±0,07 3,67±0,06 3,59±0,17 2,33±0,24 1,95±0,03 1,93±0,02 1,89±0,02 1,87±0,02 1,96±0,03 0,77±0,15++ 0,88±0,09++ 0,29±0,01 0,38±0,08++ 0,31±0,03 0,29±0,01 Фармацевтичні композиції Інгібування (5мкг/мл) (0%) (2%) (17%) (17%) (21%) (25%) (40%) (40%) (68%), (86%) Протитрипаносомні активні агенти даного винаходу разом з одним або більше із звичайних ад'ювантів, носіїв або розріджувачів можна приготувати в формі фармацевтичних композицій і їх одиничних доз, і такі форми можна використовувати як тверді, такі як таблетки в оболонці або без оболонки, або заповнені капсули, або в рідкому вигляді, такому як розчини, суспензії, емульсії, еліксири або капсули, заповнені ними, все це для перорального введення; в формі супозиторіїв або капсул для ректального введення, або в формі стерильних розчинів для ін'єкцій для парентерального (включаючи внутрішньовенне або підшкірне) введення. Такі фармацевтичні композиції і їх одиничні дозові форми можуть включати звичайні або нові інгредієнти в звичайних або спеціальних співвідношеннях, з доданням або без додання додаткових активних сполук або складових частин, і такі одиничні дозові форми можуть містити будь-які відповідні ефективні кількості активних інгредієнтів відповідно до передбачуваного для використання інтервалу денних доз. Відповідно, представницькими одиничними дозовими формами будуть таблетки, що містять від двадцяти (20) до ста (100) міліграм активного інгредієнта, або в більш широких межах, від десяти (10) до двохсот п'ятдесяти (250) міліграм в таблетці. Спосіб лікування Завдяки їхньому високому ступеню протитрипаносомозної активності і їх відносно низькій токсичності, нарівні з представленими сприятливими терапевтичними показниками, активні сполуки даного винаходу можна вводити потребуючим цього суб'єктам, наприклад, в організм тварини (включаючи людину) для лікування, полегшення або ослаблення, тимчасового полегшення, або виключення відповідного показання або станів, або характерних для свідчення або станів, як указано в заявці, що розглядається, переважно паралельно, одночасно або разом з одним або більше з фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, або розріджувачів, особливо і переважно в формі їх фармацевтичних композицій для перорального, ректального або парентерального введення (включаючи внутрішньовенне і підшкірне), або у деяких випадках навіть способу зовнішнього використання, в ефективній кількості. Інтервали доз можуть становити 1-1000мг на день, переважно 10-500мг на день, і особливо переважно 50-500мг на день, як звичайно в залежності від конкретного способу введення, форми введення, показання для введення, суб'єкта, що бере участь, і ваги тіла суб'єкта, а також від переваг і досвіду лікуючого лікаря або ветеринара. Приклади фармацевтичних композицій Застосовуючи розчинники, що звичайно використовуються, допоміжні агенти і носії, продукти реакції можна перетворювати в таблетки, таблетки в оболонці, капсули, краплинні розчини, супозиторії, препарати для ін'єкцій і вливань, і т.п., і їх можна використовувати для лікувальних цілей, використовуючи пероральний, ректальний, парентеральний і інші способи введення. Далі представлені наступні фармацевтичні композиції. (а) Таблетки, придатні для перорального введення, які містять активний інгредієнт, можна одержати, використовуючи звичайну те хнологію виготовлення таблеток. (b) Для одержання супозиторіїв можна використати будь-які основи для супозиторіїв для включення в них активних інгредієнтів звичайними способами, такі як поліетиленгліколь, який є твердим при кімнатній температурі, але плавиться при температурі тіла. (c) Для парентеральних (включаючи внутрішньовенні і підшкірні) стерильних розчинів використовують активні інгредієнти спільно із звичайними інгредієнтами в звичайних кількостях, такими як наприклад хлорид натрію і двічі дистильована вода до необхідної кількості, відповідно до звичайних процедур, таких як фільтрування, заповнення в ампули в асептичних умовах або IV-крапельниці і обробка в автоклаві для стерильності. Фахівцям будуть очевидні і інші відповідні фармацевтичні композиції. Приклади, що приводяться далі, служать тільки в ілюстративних цілях, і їх не треба розглядати як обмежувальні. Приклад 1 Склад таблеток Запропонований наступний склад таблеток, що містять 10мг активного інгредієнта: Мг Активний інгредієнт 10 Лактоза 63 Мікрокристалічна целюлоза 21 Тальк 4 Стеарат магнію 1 Колоїдний двоокис кремнію 1 Приклад 2 Склад таблеток Іншим відповідним складом для таблеток, що містять 100мг активного інгредієнта, є наступний: Мг Активний інгредієнт 100 Картопляний крохмаль 20 Полівінілпіролідон, 10 Покриті оболонкою і забарвлені. Матеріал оболонок складається з: Лактоза 100 Мікрокристалічна целюлоза 80 Желатин 10 Зшитий полівінілпіролідон 10 Тальк 10 Стеарат магнію 2 Колоїдний двоокис кремнію 3 Фарбувальні пігменти 5 Приклад 3 Склад капсул Відповідним складом для капсул, що містять 50мг активного інгредієнта, є наступний: Мг Активний інгредієнт 50 Кукур удзяний крохмаль 20 Двоосновний фосфат кальцію 50 Тальк 2 Колоїдний двоокис кремнію 2 Цим складом заповнюють желатинові капсули. Приклад 4 Розчин для ін'єкцій Відповідним складом для розчину для ін'єкцій, що містить один процент активного інгредієнта, є наступний: Активний інгредієнт 12мг Хлорид натрію 8мг Стерильна вода до 1мл Приклад 5 Склад рідини для перорального прийому Відповідним складом для 1 літра рідкої суміші, що містить 2мг активного інгредієнта в 1мл суміші, є наступний: г Активний інгредієнт 2 Сахароза 250 Глюкоза 300 Сорбіт 150 Апельсиновий смаковий агент 10 Жовтий барвник (Sunset yellow) Очищена вода для доведення загального об'єму до 1000мл. Приклад 6 Склад рідини для перорального прийому Іншим відповідним складом для 1 літра рідкої суміші, що містить 20мг активного інгредієнта, є наступний: г Активний інгредієнт 20 Трагакант 7 Гліцерин 50 Сахароза 400 Метилпарабен 0,5 Пропілпарабен 0,05 Смакова добавка чорної смородини 10 Розчинний червоний барвник 0,02 Очищена вода для доведення загального об'єму до 1000мл. Приклад 7 Склад рідини для перорального прийому Складом іншої рідкої композиції для 1 літра рідкої суміші, що містить 2мг активного інгредієнта в 1мл суміші, є наступний: г Активний інгредієнт 2 Сахароза 400 Гірка тинктура шкірки апельсина 20 Солодка тинктура шкірки апельсина 15 Очищена вода для доведення загального об'єму до 1000мл. Приклад 8 Аерозольна композиція 180г аерозольного розчину містять: г Активний інгредієнт 10 Олеїнова кислота 5 Етанол 81 Очищена вода 9 Тетрафторетан 75 15мл розчину заповнюють в алюмінієвий аерозольний контейнер, закривають дозуючим клапаном, створюють тиск 3,0 бар. Приклад 9 TDS Композиція 100г розчину містять: г Активний інгредієнт 10,0 Етанол 57,5 Пропіленгліколь 7,5 Диметилсульфоксид 5,0 Гідроксіетилцелюлоза 0,4 Очищена вода 19,6 1,8мл розчину вміщують на тканину, покриту із зворотної сторони адгезивною фольгою. Систему закривають захисним шаром, який видаляють перед використанням. Приклад 10 Композиція наночастинок 10г наночастинок полібутилціаноакрилату містять: г Активний інгредієнт 1,0 Полоксамер 0,1 Бутилціаноакрилат 8,5 Маніт 0,1 Хлорид натрію 0,05 Наночастинки полібутилціаноакрилату одержують емульсійною полімеризацією в суміші вода/0,1 н НСІ/етанол як полімеризаційне середовище. Суспензію наночастинок ліофілізують у вакуумі. Таким чином, сполуки даного винаходу знаходять застосування для лікування організмів тварин, особливо людей від паразитемії, такої як трипаносомоз, або як трипаноцидні агенти. Спосіб лікування організмів тварин за допомогою сполук даного винаходу для інгібування розвитку або полегшення стану, пов'язаного з вибраним захворюванням, здійснюють, як було указано раніше, будь-яким способом, що звичайно використовується, використовуючи вибрані дози, які ефективні для полегшення конкретного захворювання, що підлягає лікуванню. Застосування сполук даного винаходу для приготування ліків для лікування тварин для інгібування розвитку або полегшення вибраного захворювання або стану, особливо у випадку паразитемії, такої, як трипаносомоз, або як трипаноцидного агента, здійснюють звичайним способом, який включає стадію змішування ефективної кількості сполуки даного винаходу з фармацевтично прийнятним розріджувачем, ексципієнтом або носієм; і спосіб лікування, фармацевтичні композиції і використання сполук даного винаходу для одержання ліків відповідно до вищевикладеного, і з розкриттям пріоритетного патенту авторів даного винаходу [патент США 6034134] для тих же 1-аміно сполук, і солі приєднання кислот, енантіомери, ізомери і гідрати, і їх способи одержання аналогічно розкриті в більш ранньому патенті авторів і в опублікованій WO заявці, що відноситься до 1-аміноалкіл-циклогексанових сполук. Фармацевтичні композиції даного винаходу, одержані змішуванням активних протитрипаносомозних інгредієнтів з відповідними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, розріджувачами або носіями, включають таблетки, капсули, розчини для ін'єкцій, рідини для перорального прийому, аерозольні композиції, TDS композиції і композиції наночастинок, придатні, таким чином, ліки для перорального використання, для ін'єкцій, або для нашкірного використання, також відповідно до вищезгаданого і також відповідно до прикладів фармацевтичних композицій, представлених в патенті США 6034134 авторів даного винаходу, що відноситься до 1-аміноалкілциклогексанів. Потрібно розуміти, що даний винахід не треба обмежувати конкретними деталями операцій, або конкретними композиціями, способами, процедурами, або представленими і описаними варіантами, оскільки само собою модифікації, що розуміються і еквіваленти будуть очевидні фахівцям, і тому винахід обмежений тільки повним об'ємом, відповідно до прикладеної формули винаходу.