Спосіб одержання похідних норбензоморфану, які застосовують у фармацевтиці

1 Спосіб одержання Rабо S норбензоморфанів загальної формули 1 Н у якій R1 може означати Н, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкокси-, пдроксигрупу або галоген, який відрізняється тим, що похідну 4-метиленпіперидину загальної формули 2 і нх 2 А1(На1), 1 переводять за допомогою кислоти у відповідну кислотно-адитивну сіль і цю сіль у реакційному середовищі піддають взаємодії з галогенідом алюмінію (III), переважно з трибромідом алюмінію або трихлоридом алюмінію, при температурі в інтервалі від 0 до 150°С і після завершення реакції отриманий продукт виділяють 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що як реакційне середовище застосовують галогенований аліфатичний або ароматичний вуглеводень або амід кислоти, або суміші вказаних розчинників 3 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що як реакційне середовище застосовують моно- або поліхлорований алкан із 1-3 С-атомами, хлорований бензол або похідну бензолу, або амід карбонової кислоти з 1-3 С-атомами в карбоксильному фрагменті, або суміші цих розчинників 4 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що як реакційне середовище застосовують дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлорбензол або диметилацетамід, або суміші цих розчинників 5 Спосіб за будь-яким із пп 1-4, який відрізняється тим, що реакцію здійснюють при температурі в інтервалі від 20 до 150°С 6 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що реакцію здійснюють при температурі в інтервалі від 40 до 70°С 7 Спосіб за будь-яким із пп 1-6, який відрізняється тим, що застосовують від 2 до 12 еквівалентів галогеніду алюмінію (III) у перерахунку на аддукт 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що застосовують від 3 до 10 еквівалентів галогеніду алюмінію (III) у перерахунку на аддукт 9 Спосіб за п 8, який відрізняється тим, що застосовують від 3 до 5 еквівалентів броміду алюмінію (III) або хлориду алюмінію (III) у перерахунку на аддукт 10 Спосіб за будь-яким із пп 1-9, який відрізняється тим, що як похідну піперидину застосовують (+)-2-(3-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4метиленпіперидин 11 Спосіб за будь-яким із пп 1-9, який відрізняється тим, що як вихідну основу застосовують (-)2-(3-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4метиленпіперидин 12 Спосіб за будь-яким із пп 1-10, який відрізняється тим, що похідну піперидину застосовують у формі кислотно-адитивної солі мінеральної кислоти 13 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що похідну піперидину застосовують у формі кислотно-адитивної солі галогеноводневої кислоти або сірчаної кислоти 14 Спосіб за п 13, який відрізняється тим, що похідну піперидину застосовують у формі кислотно-адитивної солі соляної кислоти, бромистоводневої кислоти або сірчаної кислоти О 00 ю 59448 Даний винахід стосується нового способу одержання похідних норбензоморфану загальної формули 1 (нижче згідно з формулами 1а і 1Ь наведено ВІДПОВІДНІ стереоізомери, R-енантюмери розглядаються в описові, що стосується Sенантюмерів, їх одержують в аналогічний спосіб) 1а 1Ь R1 може означати Н, Ci-Cs алкіл, Ci-Cs алкокси-, пдроксигрупу або галоген Якщо не зазначено іншого, нижченаведені загальні терміни мають такі значення Ci-Cs алкіл означає, головним чином, розгалужений або нерозгалужений вуглеводневий залишок із 1-8 атомами вуглецю, необов'язково заміщений одним або кількома атомами галогену, бажано фтором, що можуть бути ідентичними відрізнятися один від одного Як приклади вуглеводневих залишків можна навести такі метил, етил, пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), бутил, 1метилпропіл, 2-метил пропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 1,1 -диметил пропіл, 1,2диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметил бутил, 1,3-д и метил бутил, 2,2диметилбутил, 2,3-д и метил бутил, 3,3диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-іметилпропіл і І-етил-2-метилпропіл У бажаному варіанті, якщо не зазначено іншого, використовуються (нижч )алкільні залишки з 1-3 атомами вуглецю, такі, як метил, етил, пропіл та ізопропіл Ci-Cs алкоксигрупа являє собою, головним чином, розгалужений або нерозгалужений, зв'язаний через кисень вуглеводневий залишок із 1-8 атомами вуглецю, необов'язково заміщений одним або кількома атомами галогену, бажано фтором, що можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного Як приклади вуглеводневих залишків можна навести такі метокси, етокси, про покси, 1-метилетил (ізопропіл), бутокси, 1метилпропокси, 2-метил пропокси, 1,1диметилетокси, пентокси, 1-метилбутокси, 2метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1диметил пропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2диметилпропокси, 1-етилпропокси, гексокси, 1метил пентокси, 2-метил пентокси, 3метил пентокси, 4-метил пентокси, 1,1диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1етилбутокси, 2-етилбутокси, 1,1,2триметил пропокси, 1,2,2-триметил пропокси, 1 етил-1 -метилпропокси й 1-етил-2-метилпропокси У бажаному варіанті, якщо не зазначено іншого, використовуються (нижч )алкільні залишки з 1-3 атомами вуглецю, такі, як метокси, етокси, пропокси та ізопропокси Галоген у структурі сполук за даним винаходом являє собою фтор, хлор, бром або йод, бажано фтор і хлор Як аніони у сполуках з умістом алюмінію бажаними є бром і хлор, причому оптимальним є останній Спосіб за даним винаходом можна застосовуватися для синтезу рацемічних сполук і ВІДПОВІДНИХ сполук у формі чистих енантюмерів На відміну від способу, описаного у викладеній заявці Німеччини DE 19528472, спосіб за даним винаходом можна здійснювати в одну стадію, а не у дві, а саме, введення і наступне видалення N-формілзахисної групи Крім того, із використанням норбензоморфану (R1 означає 4'-ОМе), в якому у функції замісника виступає 4'-метоксигрупа й який являє собою цінний проміжний продукт для одержання похідних норбензоморфану, що можна застосовувати у фармацевтиці, вдається помітно підвищити вихід цільової сполуки У вищенаведеній заявці описано спосіб, під час здійснення якого ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ 4 метиленпіперидину формули 2, увівши N-формілзахисну групу формули 3, циклізують з одержанням ВІДПОВІДНИХ похідних бензоморфану формули 4 У цьому випадку, для одержання ВІДПОВІДНИХ норбензоморфанів формули 5 необхідно провести додаткову операцію з відщеплення N-формілзахисної групи Потім, у разі потреби, замісник R2 у відомий спосіб модифікується на R1, що уможливлює одержання цільової сполуки формули 1 Так, зокрема, _ якщо R2 означає алкоксигрупу, таку, як метокси, етокси, н-пропокси або ізопропокси, шляхом ВІДЩІплення простого ефіру, наприклад, методом взаємодії з галогеноводневою кислотою, такою, як НВг, можна одержати відповідну пдроксизаміщену сполуку (R1 означає ОН) Було встановлено, що при здійсненні способу за даним винаходом форміл-захисну групу можна не вводити За даним винаходом, похідна піперидину формули 2 у протонованій формі з використанням АІСІз безпосередньо циклізується з одержанням похідної бензоморфану формули 5 Синтез на базі ВІДПОВІДНИХ IS-енантюмерів або 59448 рацемічних вихідних сполук відбувається в аналогічний спосіб Використовуючи 2-(2-метоксифеніл)метил-3,3 -диметил-4-метиленпіперидин формули 2а (R2 означає 2-ОМе) і здійснюючи спосіб, описаний у вищенаведеній заявці, цільову похідну бензоморфану одержують лише із 20%-вим виходом, тоді як за допомогою нового способу цільову похідну бензоморфану формули 5 (на прикладові, де R2 означає ОСНз) можна одержати з виходом, що перевищує 80% Виходячи з результатів експериментів, проведених за різноманітних умов (див таблицю 1), стає очевидним, що для здійснення успішної циклізації 4-метиленпіперидин формули 2 достатньо перевести у відповідну сіль, оскільки в ході циклізації вільної основи утворюються переважно продукти розкладу невідомої природи Спосіб за даним винаходом бажано здійснювати у відповідному реакційному середовищі Такими реакційними середовищами можуть бути, насамперед, галогеновані аліфатичні або ароматичні вуглеводні або аміди кислот, із яких бажаними є моно- або поліхлоровані алкани з 1-3 Сатомами або хлоровані бензоли (бензольні ПОХІДНІ), або аміди карбонових кислот із 1-3 С-атомами в карбоксильному фрагментові Оптимальними є дихлорметан (метиленхлорид), 1,2-дихлоретан, хлорбензол і диметилацетамід Вищенаведені розчинники можна також застосовувати в сумішах Температура реакції за даним винаходом може широко варіювати, проте, температурний фактор не відіграє важливої ролі У першу чергу, температура залежить від реакційної здатності компонентів, але її максимум визначається температурою кипіння використовуваного розчинника, за умови, що реакцію проводять не в автоклаві Таким чином, за даним винаходом, реакцію, залежно від використовуваного розчинника, можна здійснювати при температурах, що знаходяться в інтервалі від 0 до 150°С У бажаному варіанті температурний діапазон становить від 20 до 100°С, а в оптимальному - від 40 до 70°С Застосовувана КІЛЬКІСТЬ галогеніду алюмінію (III), у бажаному варіанті триброміду алюмінію, а в оптимальному трихлориду алюмінію, також не є чітко визначеною Як правило, вона становить від 2 до 12 еквівалентів хлориду алюмінію, у перерахуванні на аддукт Бажаним є співвідношення в межах від 3 до 10 еквівалентів і оптимальним від З до 5 еквівалентів Так само, із погляду економічності здійснення способу за даним винаходом застосовувана форма солі не має вирішального значення Проте, похідну пшеридину формули 2 бажано використовувати у формі солей неорганічних кислот, насамперед, мінеральних кислот, або як нейтральну сіль галогеноводневих кислот або сірчаної кислоти Поряд із нейтральними сульфатами (у таблиці 1 позначені як "SU1") оптимальним буде застосовувати гідрохлориди або гідроброміди (у таблиці 1 СІ і Вг ВІДПОВІДНО) Нижче даний винахід детально пояснюється на прикладах його здійснення запропонованим способом Після ознайомлення з цим описом для фахівця в даній галузі техніки, безсумнівно, стануть очевидними ІНШІ, не наведені в цьому описові, варіанти здійснення способу за даним винаходом Проте, тут слід зазначити, що як приклади, так і опис служать тільки ілюстративним цілям і не обмежують обсягу даного винаходу Приклади Приклад 1 (-)-4'-метокси-5,9,9-триметил-6,7бензоморфантартрат[(-) -5аТА] 4,9г (20 ммолей) (+)-2-(2-метоксифеніл)метил3,3-диметил-4-метюіенпшеридину (2а) розчиняють у 20 мл ацетону і змішують із 1г концентрованої сірчаної кислоти Кристали, що випали в осад, відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра і суспендують у бмл дихлорметану11 ' До цієї суспензії, паралельно охолоджуючи и до температури, що знаходиться в інтервалі 10-20°С, додають 9г (68 ммолей) АІСІз В результаті утворюється прозорий розчин, який потім кип'ятять протягом 2 годин (внутрішня температура 46°С) Червонобрунатну реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють 25мл дихлорметану і зливають на приблизно 100г льоду Паралельно охолоджуючи до температури, що знаходиться в інтервалі 20-25°С, по краплях додають 100 мл 20%-вого NaOH, після чого органічну фазу відокремлюють, а водну фазу екстрагують 25мл дихлорметану Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом магнію і в умовах вакууму відганяють розчинник Залишок розчиняють у Юмл метанолу і до одержаного розчину домішують 3,1г L(+)-винноі кислоти3 у 2мл НгО Далі, протягом 10 хв витримують на крижаній бані, в результаті чого відбувається випадання кристалів в осад 59448 8 Наприкінці розбавляють приблизно 40мл ацетону й відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра Вихід 6,5г (82,3%), t m 236 °С Таблиця 1 Сіль СІ СІ СІ СІ СІ СІ Вг SU1 SU1 SU1 SU1 Розчинник хлорбензол хлорбензол СН 2 СІ 2 СН 2 СІ 2 С2Н4СІ2 С2Н4СІ2 хлорбензол С2Н4СІ2 С 2 Н4СІ 2 С2Н4СІ2 СН 2 СІ 2 АІСІз 4,0екв 4,0екв 4,0екв 3,2екв 4,0екв 3,2екв 4,0екв 3,4екв 3,4екв 3,4екв 3,4екв SU1 СН 2 СІ 2 3,4екв SU1 ДМАА (диметилацетамід) Температура 90°С 75-80°С 20-25°С 20-25°С 55-60°С 42°С 60°С 60-65°С 55-60°С 50-55°С 55°С, автоклав 46-47°С, густа суспензія Тривалість 15хв 2год 48год 64год бгод 5год 2год 2год ЗОхв ЗОхв 1,5год Вихід 58,0% 61,7% 44,4% 54,4% 42,0% 78,8% 63,6% 85,3% 91,1% 90 і , 5% 82,0% 2год 90,3% 8,0екв 80-90°С Згод 60% Приклад 2, (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7бензоморфантартрат[ (-) - 5ЬТА] 8,6г (35 ммолей) (+)-2-(3-метоксифеніл)метил3,3-диметил-4-метиленпіперидину (2Ь) розчиняють у 35мл ацетону і змішують із 1,8г концентрованої сірчаної кислоти Кристали, що випали в осад, відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра і суспендують у 10,5мл 1,2-дихлоретану До суспензії, паралельно охолоджуючи и до температури, що знаходиться в інтервалі 20-30°С, додають 16г (120 ммолей) АІСІз Суміш швидко нагрівають до 55-70°С Через ЗОхв и охолоджують до кімнатної температури, розбавляють 100мл дихлорметану й домішують 200г крижаної води Потім, із парале Комп'ютерна верстка О В Кураєв льним охолодженням до температури, що знаходиться в інтервалі 20-25°С, по краплях додають ЗООмл 20%-вого NaOH, після чого органічну фазу відокремлюють, а водну фазу екстрагують 150мл дихлорметану Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом магнію і в умовах вакууму відганяють розчинник Залишок розчиняють у 20мл метанолу і змішують із 5,4г І_-(+)-винноі кислоти в 3 мл НгО Потім витримують протягом Юхв на крижаній бані, в результаті чого відбувається випадання кристалів в осад, розбавляють приблизно 40мл ацетону й відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра Вихід 10,9г (79%), t m 186°C Підписано до друку 06 10 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна