Гідрохлорид 4-[4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл]-3-трифторметилбензоїлгуанідину та фармацевтична композиція

1. Гідрохлорид 4-[4-(2-піролілкарбоніл)-1піперазиніл]-3-трифторметилбензоїлгуанідину формули І O 3 74625 4 трансплантації серця - емболія в легеневому кроводи приводить до збільшення ваги. Лікарські завообігу, гостра або хронічна ниркова недостатсоби, схильні до поглинання вологи, повинні бути ність, інфаркт мозку, ушкодження, пов'язані з резахищені при зберіганні від вологи, наприклад, до перфузіею кровообігу в ареалах мозку після них додають осушувачі або лікарські засоби зберіусунення закупорки судин, і гострі і хронічні поругають у приміщенні, захищеному від вологи. Крім шення кровообігу мозку. У цьому випадку названі того, поглинання вологи зменшує вміст активної сполуки корисні й у комбінації з тромболітичними лікарської речовини при виготовленні, якщо лікарзасобами, такими як t-PA, стрептокіназа й урокінаський засіб ніяк не захищений від навколишньої за. вологи. Переважно, щоб активна лікарська речоПри реперфузії в ішемізованому серці (напривина мала дуже невелику гігроскопічність. клад, після нападу стенокардії або інфаркту міокаУ зв'язку з тим, що кристалічна модифікація рду) можуть відбуватися незворотні ушкодження активної речовини впливає на ефективність лікаркардіоміоцитів у постраждалій ділянці. Сполуки ського засобу, необхідно установити можливий діють у цьому випадку, крім всього іншого, кардіоіснуючий поліморфізм активної речовини, що знапротективно. ходиться в кристалічній формі. Оскільки можливі До такої області застосування як ішемія, варто різні поліморфні модифікації однієї активної речотакож приєднати і запобігання ушкоджень транспвини, необхідно гарантувати, що кристалічна молантатів (наприклад, в якості захисту транспландифікація речовини не зміниться в складі лікарсьтата - наприклад, печінки, нирки, серця або легені кого засобу на його основі. У противному випадку - перед, під час і після імплантації, а також при ефективність медикаменту не буде відтворюватизберіганні трансплантатів, що можуть виникати у ся. У зв'язку з цим переважні такі активні речовизв'язку з трансплантацією. Сполуки, опубліковані в ни, що характеризуються невеликим поліморфізWO 00/17176, крім того, є протекторами при здійсмом. ненні ангіопластичних оперативних втручань на Іншим критерієм, який в залежності від вибору серці і периферичних судинах. готової форми або в залежності від способу вигоПри суттєвій гіпертензії і діабетичній нефропатовлення готової форми при визначених обставитії підвищений клітинний натрій-протоновий обмін. нах має велике значення, є розчинність активної Сполуки придатні в цьому випадку для інгібування речовини. При виготовленні, наприклад, розчинів цього обміну, для профілактики цих захворювань. лікарських засобів (наприклад, для інфузій), необЦі сполуки виявляють також сильну інгібувахідна достатня розчинність активної речовини у льну дію на проліферацію клітин. Тому ці сполуки фізіологічно прийнятних розчинниках. У випадку становлять інтерес як лікарські засоби у випадку орально застосовуваних лікарських засобів достахвороб, при яких проліферація клітин грає первинтня розчинність активної речовини також має вену або вторинну роль, і можуть бути використані як лике значення. засоби проти ракових захворювань, доброякісних Задача даного винаходу полягає в одержанні пухлин або, наприклад, гіпертрофії простати, атеактивної лікарської речовини, що характеризуєтьросклерозу, гіпертрофії органів і гіперплазій, фібся не тільки високою фармакологічною ефективнірозних захворювань і пізніх діабетичних ускладстю, але й відповідає, по-можливості, вищезгаданень. ним фізико-хімічним вимогам. Вищезгадані фармакологічні властивості похіБуло виявлено, що поставлена вище задача дних бензоїлгуанідину, згадані в рівні техніки, вивирішується сполукою 1,, гідрохлоридом 4-[4-(2сувають основну попередню вимогу для ефективпіролілкарбоніл)-1-піперазиніл]-3-трифторметилного застосування сполуки як лікарського засобу. бензоїлгуанідину Однак активна речовина повинна також відповідати й іншим вимогам, для того, щоб використовувати и як лікарський засіб. Ці вимоги в більшій частині зв'язані з фізико-хімічними властивостями активної речовини. Не обмежуючись цим, прикладами цих властивостей є стабільність ефективності вихідної речовини при різних навколишніх умовах, стабільність у ході приготування готової фармацевтичної форми, а також стабільність у кінцевому складі Сполука формули 1 є негігроскопічною і легко лікарського засобу. Активна лікарська речовина, розчиняється у фізіологічно прийнятних розчиннивикористовувана для одержання композицій лікарках. Крім того, вона характеризується високим ських засобів, повинна мати високу стабільність, ступенем стабільності. що гарантована і при різних навколишніх умовах. Метансульфонат формули 1 Це необхідно для того щоб уникнути використання композицій лікарських речовин, що, поряд з діючою активною речовиною, містять, наприклад, продукти розпаду активної речовини. У такому випадку заданий вміст активної речовини у фармацевтичній готовій формі може виявитися нижчим, ніж зазначено в специфікації. Абсорбція вологи зменшує відносний вміст активної лікарської речовини, тому що поглинання опублікований у WO 00/17176, на відміну від 5 74625 6 сполуки формули 1, не відповідає вимогам, що зова доза складає від 0,05 до 20мг, переважно, від приведені вище. 0,2 до 5мг. При парентеральній ін'єкції одноразова Відповідно до цього, один аспект даного винадоза складає від 0,1 до 50мг, переважно, від 0,5 до ходу відноситься до сполуки формули 1, як такій. 20мг. Названі дози приймають, якщо це необхідно, Інший аспект даного винаходу відноситься до спокілька разів у день. луки формули 1 у формі гідрату, переважно, у фоДалі приведені кілька прикладів прописів фаррмі о моногідрату або напівгідрату. мацевтичних препаратів з активною речовиною: Ще один аспект даного винаходу відноситься до застосування сполуки формули 1 як лікарського Таблетка засобу. Даний винахід відноситься, крім того, до застосування сполуки формули 1, при необхідносСполука формули 1 18,0 ті, у формі гідратів, для виготовлення лікарського мг засобу для лікування хвороб, при яких інгібітори Стеарат магнію 1,2мг клітинного Na+/H+ обміну виявляють терапевтичКукурудзяний крохмаль 60,0 ний ефект. Даний винахід далі відноситься до замг стосування сполуки формули 1 для виготовлення Лактоза 90,0 лікарського засобу для лікування серцевомг судинних захворювань. Даний винахід, крім того, Полівінілпіролідон 1,5мг відноситься до застосування сполуки формули 1 для виготовлення лікарського засобу для лікуванРозчин для ін'єкції ня аритмій, що з'являються, наприклад, при гіпоксії. Даний винахід також відноситься до застосуСполука формули 1 0,3г вання сполуки формули 1 для виготовлення Хлорид натрію 0,9г лікарського засобу для лікування хвороб, що поВода для ін'єкцій до в'язані з ішеміями (приклади: кардіальна, цереб100мл ральна, шлунково-кишкова - така як мезентеріальна тромбоз/емболія, легенева, ниркова ішемія, Цей розчин стерилізують при стандартних ішемія печінки, ішемія скелетної мускулатури). умовах. Даний винахід далі відноситься до застосування Для синтезу вільної основи 4-[4-(2сполуки формули 1 для виготовлення лікарського піролілкарбоніл)-1-піперазиніл]-3-трифторметилзасобу для лікування хвороб, вибраних із групи, бензоїлгуанідину використовують відомі способи що включає коронарні захворювання серця, інодержання, опубліковані в WO 00/17176. Нижче як фаркт міокарду, стенокардію, стабільну стенокарприклади показані можливі шляхи синтезу сполуки дію, шлуночкові аритмії, надшлуночкові аритмії, формули 1. серцеву недостатність, а також для підтримки Приклад 1: Гідрохлорид 4-[4-(2операцій по шунтуванню, для підтримки операцій піролілкаобоніл)-1-піперазиніл]-3-трифторметилна відкритому серці, для підтримки операцій, побензоїлгуанідину в'язаних з перериванням кровопостачання серця, і 15,1г 4-[4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл]-3для підтримки трансплантації серця, емболії в летрифторметил-бензоїлгуанідину поміщають у геневому кровообігу, гостру або хронічну ниркову 151мл метанолу й отриману суспензію охолоджунедостатність, інфаркт мозку, ушкодження, пов'яють до 10°С. До цієї суспензії додають 16мл насизані з реперфузією при відновленні кровообігу в ченого розчину HCІ в ефірі і таким чином підкисареалах мозку після усунення закупорки судин і люють до pH 1-2. Перемішують при охолодженні гострі і хронічні порушення кровообігу мозку. Дальодом до повної кристалізації. З кристалів відсний винахід також відноситься до застосування моктують рідину, потім їх промивають холодним сполуки формули 1 для виготовлення лікарського метанолом і вкінці промивають холодним діетилозасобу для лікування хвороб, при яких застосувим ефіром. Вихід: 16,19г; температура плавленвання кардіопротективних активних речовин може ня: 223°С. приводити до терапевтичного ефекту. Даний виПриклад 2: гідоохлооид-напівгідрат 4-[4-(2нахід, крім того, відноситься до застосування спопіролілкаобоніл)-1-піпеоазиніл1-3-тоифтоометиллуки формули 1. для виготовлення лікарського бензоїлгуанідину засобу для лікування ракових захворювань, добУ реакційну судину поміщають 15,0кг 4-[4-(2роякісних пухлин або, наприклад, гіпертрофії пропіролілкарбоніл)-1-піперазиніл]-3-трифторметилстати, атеросклерозу, гіпертрофії органів і гіперпбензоїлгуанідину і додають 120л етилацетату. Сулазій, фіброзних захворювань і пізніх діабетичних спензію нагрівають до 45°С і додають 30л води. ускладнень. Отриману суміш перемішують близько 15 хвилин і Сполуки формули 1 застосовують у виді розв кінці відокремлюють водну фазу. До органічної чину для ін'єкції (наприклад, для внутрішньовеннофази додають при постійній температурі розчин го, внутрішньом'язового або підшкірного застосу3,62кг концентрованої соляної кислоти в 20л води. вання), у виді таблетки, супозиторію, мазі, Протягом 1-2 годин охолоджують до 25-20°С. пластиру для трансдермального застосування, у Отриманий гідрохлорид відокремлюють, промивавиді аерозолю для інгаляційного введення або у ють 50л етилацетату і сушать під вакуумом при виді назальних спреїв. 60°С. Вміст активної речовини в одній таблетці Вихід: 78%; температура плавлення: 225±5°С або в одному супозиторії складає від 5 до 200мг, (ДСК при швидкості нагрівання 10К/хв). переважно, від 10 до 50мг. При інгаляції однораПриклад 3: гідрохлорид-моногідрат 4-[4-(2 7 74625 8 піоолілкарбоніл)-1-піпеоазиніл]-3-трифторметилзнижують при перемішуванні протягом 1,5 годин бензоїлгуанідину до 35°С. Після цього охолоджують на 5-10°С і пе109,4г 4-[4-(2-піролілкарбоніл)-1-піперазиніл]ремішують ще одну годину при цій температурі. 3-трифторметил-бензоїлгуанідину суспендують у Отримані кристали відокремлюють, промивають 1,5л води і нагрівають до 50°С. 26,1мл концентроневеликою кількістю води і сушать у вакуумі при ваної водної соляної кислоти розбавляють 300мл 50°С. води і протягом 20 хвилин додають краплями до Вихід: 116,5г; температура плавлення 180±5°С нагрітої суспензії. Перемішують 15 хвилин при (ДСК при швидкості нагрівання 10К/хв). постійній температурі. На закінчення температуру Комп’ютерна верстка Л. Купенко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601