Спосіб одержання похідних [1,4,5]оксадіазепіну

1. Спосіб одержання похідних [1,4,5]оксадіазепіну взаємодією N,N'діацилгідразину з 2,2'-дизаміщеним діетиловим ефіром у полярному розчиннику в присутності основи й при підвищеній температурі з одержанням відповідного 4,5-діацил[1,4,5]оксадіазепіну, причому розчинник вибраний із групи, яка включає диметилсульфоксид, сульфолан, N-метилпіролідон і диметилацетамід. 2. Спосіб за п.1, у якому 4,5діацил[1,4,5]оксадіазепін, одержаний на реакційній стадії відповідно до п.1, при підвищеній температурі та у полярному розчиннику додатково вводять у взаємодію з галоїдоводневою кислотою з одержанням відповідного [1,4,5]оксадіазепіну, причому розчинником є висококиплячий полярний розчинник. Даний винахід стосується нового способу одержання [1,4,5]оксадіазепінів і їх застосування як проміжних продуктів при приготуванні гербіцидів тетрагідропіразолдіонового типу. Відповідно до PL 123646 й SU 784264 [1,4,5]оксадіазепіни одержують реакцією різних Ν,Ν'-діацилованих гідразинів з 2,2'дихлоретиловим ефіром у ДМФА як розчинником. Зараз встановлено, що одержання похідних [1,4,5]оксадіазепіну можна значно вдосконалити у відношенні виходу й чистоти, якщо реакцію Ν,Ν'діацилгідразинів з одержанням відповідних 4,5діацил[1,4,5]оксадіазепінів і наступну їх реакцію з одержанням [1,4,5]оксадіазепінів проводити в певних органічних полярних розчинниках. Відповідно, об'єктом даного винаходу є спосіб одержання похідних [1,4,5]оксадіазепіну (1) взаємодією Ν,Ν'-діацилгідразину з 2,2'-дизаміщеним діетиловим ефіром у полярному розчиннику в присутності основи й при підвищеній температурі з одержанням відповідного 4,5діацил[1,4,5]оксадіазепіну й (2) необов'язковою взаємодією цієї отриманої сполуки з галоїдводневою кислотою в полярному розчиннику з одержанням відповідного [1,4,5]оксадіазепіну при підвищеній температурі, де на реакційній стадії (1) використовують розчинник, вибраний із групи, яка включає диметилсульфоксид (ДМСО), сульфолан, N-метилпіролідон (Ν-ΜΠ) і диметилацетамід (ДМА), а на реакційній стадії (2) використовують висококиплячий полярний розчинник. Переважні Ν,Ν'-діацилгідразини відповідають формулі І, R1 CO-NH-NH-CO-R2 (І), у якій кожний з R1 й R2 незалежно один від одного означає водневий атом, С1-С5алкіл, галоС1-С5алкіл, С2С5алкеніл, С2-С5алкініл, феніл, алкілфеніл, галофеніл, алкоксифеніл, бензил, алкілбензил, галобензил або алкоксибензил або R1 й R2 спільно означають С1-С4алкен, 1,2-фенілен або 1,8нафтилен. Переважні 2,2'-дизаміщені діетилові ефіри відповідають формулі II, R3-CH2CHR5-O-CHR6CH2-R4 (II), у якій кожний з R3 й R4 незалежно один від одного означає атом галогену або радикал формули -OS(O)2R7, у якій R7 означає С1-С5алкіл, галоС1-С5алкіл, феніл, алкілфеніл або галофеніл, а кожний з R5 й R6 незалежно один від одного означає водневий атом, С1-С5алкіл, С2-С5алкоксіалкіл, феніл, алкілфеніл, алкоксифеніл або галофеніл. Основи, прийнятні для використання на реакційній стадії (1), являють собою переважно гідроксиди, карбонати й алкоголяти лужних і лужнозе (19) UA (11) 77478 (13) C2 (21) 20040705883 (22) 17.12.2002 (24) 15.12.2006 (86) PCT/EP02/14414, 17.12.2002 (31) 2313/01 (32) 18.12.2001 (33) CH (46) 15.12.2006, Бюл. № 12, 2006 р. (72) Яу Беат , CH, Парак Маріан , CH (73) СІНГЕНТА ПАРТІСІПЕЙШНС АГ, CH (56) WO 0117973, A, 15.03.2001 K. KRAKOWIAK, B. KOTELKO: "Synteza pochodnych 7-, 8-, 9-czlonowych ukladow heterocyklicznych z azotem i tlenem o spodziewanym dzialaniu farmakologicznym", ACTA POLON. PHARM., vol. XXXVIII, 1981, pages 673-678. 3 77478 4 мельних металів, переважно гідроксид калію й ням у реакційну суміш. Однак їх можна також одекарбонат калію, а також суміші таких основ, перержувати in situ, наприклад проведенням реакції важно гідроксиду калію й карбонату калію. галоїдангідридів кислот, таких як ацетилхлорид, із Переважними галоїдводневими кислотами є спиртами, які присутні як розчинник. У переважнохлорид водню й бромід водню. му варіанті використовують від 2 до 5 екв. галоїдРозчинники для застосування на реакційній водневої кислоти в перерахунку на 4,5стадії (1) включають ДМСО [(CH3)2SO], сульфолан діацил[1,4,5]оксадіазепін. [(CH2)4SO2], Ν-ΜΠ [(CH2)3CONCH3], ДМА Вихід [1,4,5]оксадіазепінових солей, які виді[CH3CON(CH3)2] й їх суміші, причому перевагу відляють, звичайно становить від 80 до 95%, а на дають Ν-ΜΠ, а переважно ДМСО. На реакційній обох реакційних стадіях - від 60 до 70%. Чистота стадії (2) у переважному варіанті використовують цих солей звичайно становить приблизно 90%. спирти, температура кипіння яких перевищує Синтез [1,4,5]оксадіазепінових похідних зви100°С, наприклад н-бутанол, н-пентанол, циклогечайно проводять введенням Ν,Ν'-діацилгідразину ксанол, фенол, бензиловий спирт, а переважно в полярний розчинник, а потім додаванням надгліколь, діетиленгліколь, гліцерин й С1-С4алкокси1лишку основи. Далі при підвищенійтемпературі С4cпирти, такі як метоксіізопропанол й етоксіетадодають 2,2'-дизаміщеного діетилового ефіру, нол. необов'язково в надлишку, і реакційну суміш виАлкільні радикали, які з'являються у визначентримують при цій температурі протягом приблизно нях замісників сполук формул І й II, містять від 1 від 2 до 4год. Суміш охолоджують до кімнатної до 5 вуглецевих атомів й являють собою, напритемператури й фільтрують і з фільтрату концентклад, метил, етил, пропіл, бутил і феніл, а також їх руванням за рахунок випарювання виділяють 4,5розгалужені ізомери. Алкоксирадикали дериватидіацил[1,4,5]оксадіазепін. Потім цю сполуку розчизують із згаданих алкільних радикалів. Кожний з няють або суспендують у висококиплячому спирті. алкенільних й алкінільних радикалів містить від 2 Після цього в розчин або суспензію при темперадо 5 вуглецевих атомів і вони являють собою, натурі приблизно 50°С необов'язково в надлишку приклад, етеніл, пропеніл, етиніл, пропініл й їх вводять галоїдводневу кислоту. Далі реакційну розгалужені ізомери, а також бутеніл, бутиніл, пенсуміш витримують при цій температурі протягом теніл, пентиніл й їх розгалужені й динезаміщені наступних від 12 до 14год, дегазують, охолоджуізомери. Фенільні радикали можуть бути, крім того, ють і фільтрують і залишок промивають, одержуюзаміщеними алкілом або алкокси, причому кожний чи галоїдводневу сіль [ 1,4,5]оксадіазепіну. з них може містити, наприклад, від 1 до 4 вуглецеСпосіб відповідно до винаходу можна здійснювих атомів, які в переважному варіанті перебувавати безперервно або за періодичним принципом ють в орто- або мета-, або в орто- і пара(не безперервно), причому переважно проведення положеннях. Переважним атомом галогену є атом періодичного процесу. Як періодичний реакційний фтору, хлору або брому. процес, так і безперервний реакційний процес Поняття "підвищена температура" означає пепроводять переважно в посудині з мішалкою або в реважно температурний інтервал від 30 до 150°С. каскаді посудин з мішалкою. Особливо доцільно здійснювати процес в інтерваСпосіб відповідно до винаходу має наступні лі від 60 до 100°С на реакційній стадії (1) і в інтерпереваги в порівнянні з раніше відомими спосовалі від 30 до 60°С на реакційній стадії (2). бами: Ν,Ν'-діацилгідразини, які використовують відйого можна здійснювати в промисловому маповідно до винаходу як вихідні матеріали, відомі й сштабі, можуть бути отримані відомими шляхом, наприйого можна здійснювати в багатоцільовій клад так, як викладено в PL-B 123646. установці, У переважному варіанті на реакційній стадії (1) при його здійсненні одержують як проміжні, так використовують від 1,5 до 4 екв. 2,2'-дизаміщеного і кінцеві продукти більш високої чистоти, діетилового ефіру в перерахунку на Ν,Ν'при його здійсненні як проміжні, так і кінцеві діацилгідразин. продукти одержують із більше високим виходом, 4,5-діацил[1,4,5]оксадіазепіну, які утворюються при його здійсненні нема необхідності виділяна цій реакційній стадії, можуть бути виділені пети проміжні продукти, реважно осадженням із спиртів, таких як метанол, його здійснення можливо при порівняно низьетанол, пропанол, ізопропанол, метоксіізопропаких реакційних температурах, особливо на реакнол й етоксіізопропанол. Звичайно їх одержують із ційній стадії (1). виходом від 40 до 76% і чистотою вище 95%. ОдПохідні [1,4,5]оксадіазепіну, які одержують віднак ці проміжні продукти нема необхідності виділяповідно до винаходу, використовують переважно ти, їх можна вводити безпосередньо на наступну як проміжні продукти при одержанні гербіцидів стадію із заміною розчинника реакційної стадії (1) тетрагідропіразолдіонового типу, які описані, нарозчинником реакційної стадії (2). приклад, в WO 99/47525. Існує можливість додатково вдосконалити реВинахід далі ілюструють наступні приклади. акційну стадію (1) у розумінні виходу додаванням Приклад 1. Одержання 4,5йодиду калію, краун-ефіру, наприклад 18-краун-6, і діацетил[1,4,5]оксадіазепіну міжфазного каталізатора, наприклад, бензилтрие10,6г тонко подрібненого 85%-ного гідроксиду тиламонійхлориду, ТВАВ й Aliquats. калію вводять у розчин 9,3г Ν,Ν'-діацетилгідразину Галоїдводневі кислоти, необхідні для видай 141г диметилсульфоксиду таким чином, щоб не лення ацильних (захисних) груп на реакційній стаперевищувати температуру 33°С. Після нагрівання дії (2), можна додавати безпосереднім їх введендо температури від 80 до 85°С у реакційну суміш 5 77478 6 по краплях, протягом 50хв додають 23г 2,2'вводять у розчин 19,1г 4,5дихлордіетилового ефіру. Утворену високотекучу діацетил[1,4,5]оксадіазепіну й 70г діетилгліколю й суспензію витримують при температурі від 80 до потім реакційну суміш витримують при температу85°С впродовж 3год, потім охолоджують до темрі від 43 до 45°С впродовж від 10 до 12год. Після ператури від 20 до 25°С і фільтрують і залишок дегазування реакційної суспензії при температурі після фільтрування промивають диметилсульфоквід 40 до 45°С при температурі 10°С проводять сидом. З об'єднаних фільтратів концентруванням фільтрування й залишок промивають холодним за рахунок випарювання одержують 11,4г (76,0%метилацетатом. Після сушіння залишку одержують ний вихід) 4,5-діацетил[ 1,4,5]оксадіазепіну. 13,2г (вихід: 85,0%) Приклад 2. Одержання 4,5[1,4,5]оксадіазепінгідрохлориду чистотою 90,0% із діацетил[1,4,5]оксадіазепіну приблизно 8,5% зв'язаного в кристалах діетиленг105,6г тонко подрібненого гідроксиду калію ліколю. вводять у розчин 92,9г Ν,Ν'-діацетилгідразину й Приклади з 4 по 8. Одержання 4,51410г диметил сульфоксиду. Коли нагрівання реадіацетил[1,4,5]оксадіазепіну 39,6г порошку 85%кційної суміші завершується, додають 229,9г 2,2'ного гідроксиду калію (0,6моля) вводять у суміш дихлордіетилового ефіру, а потім вводять 221,1г 35г діацетилгідразину (0,3моля) і 560мл розчиннитонко подрібненого карбонату калію. Реакційну ка (див. таблицю 1). Коли нагрівання реакційної суміш нагрівають до 70°С і витримують при темпесуміші завершується, додають 85,8г 2,2ратурі від 70 до 75°С впродовж 2год, потім охолодихлордіетилового ефіру (0,6моля), реакційну суджують до температури від 20 до 25°С і фільтруміш нагрівають до 80°С і витримують при темперають і залишок після фільтрування промивають турі від 80 до 90°С впродовж 5год. Потім суміш диметилсульфоксидом. Концентруванням об'єдохолоджують до 20°С і фільтрують і залишок після наних фільтратів за рахунок випарювання одерфільтрування промивають розчинником. Вихід жують речовину у вигляді масла, до якого додають наведений за вмістом вказаної в заголовку сполу157г ізопропанолу. Після охолодження до -10°С ки в об'єднаному фільтраті. Зовсім очевидно, що проводять фільтрування й кристалічний залишок застосування розчинників відповідно до винаходу промивають ізопропанолом. Після сушіння залиш(випробування з 4 по 7) дозволяє домогтися більш ку одержують 99,4г (вихід: 65,1%) 4,5високого виходу 4,5-діацетил[1,4,5]оксадіазепіну, діацетил[1,4,5]оксадіазепіну чистотою 97,6%. ніж у випадку Ν,Ν-диметилформаміду, застосуПриклад 3. Одержання вання якого відомо (ДМФА, порівняльне випробу[1,4,5]оксадіазепінгідрохлориду 19,7г хлориду водвання 8). ню (безводного) протягом періоду від 8 до 10год Таблиця 1 Випробування № Розчинник [г] [мл] 578 560 616 560 527,5 560 4 5 6 2-метилпірролідон диметилсульфоксид Ν,Ν-диметилацетамід 7 Ν,Ν-диметилацетамід 530 8 Ν,Ν-диметилформамід 531 Вихід [%] 39,1 73,2 41,2 562,5 46,5 560 Приклади з 9 по 13. Одержання 4,5діацетил[1,4,5]оксадіазепіну Суміш 35г діацетилгідразину (0,3моля), 124,4г або 165,8г подрібненого карбонату калію (відповідно 0,9 або 1,2моля), 85,8г 2,2-дихлордіетилового ефіру (0,6моля) і 560мл розчинника (див. таблицю 2) нагрівають до 125°С і витримують при темпера Додавання Додавання 5 мольних % бензилтриетиламонійхлориду як міжфазного каталізатора 15,2 турі від 125 до 130°С або від 80 до 90°С (в випадку ДМСО) протягом 5год. Потім суміш охолоджують до 20°С і фільтрують і залишок після фільтрування промивають розчинником. Вихід наведений за вмістом вказаної в заголовку сполуки в об'єднаному фільтраті. Таблиця 2 Випробування № 9 10 11 12 13 Розчинник Ν,Ν-диметилацетамід 2-метилпіролідон сульфолан диметилсульфоксид диметилсульфоксид [г] 527,5 578 711 616 616 Приклад 14. Одержання 1,2-(фталіл)діазо-5оксациклогептану 39,6г порошку 85%-ного гідроксиду калію [мл] 560 560 560 560 560 Вихід [%] 63,0 61,4 60,3 64,5 72,8 Кількість основи [екв.] 3 3 3 3 4 Темп. [°С] 125-130 125-130 125-130 80-90 80-90 (0,6моля) вводять у суміш 49,1г 2,3-дигідро-1,4фталазиндіону (0,3моля) і 616г диметилсульфоксиду. Коли нагрівання реакційної суміші завершу 7 77478 8 ється, додають 85,8г 2,2-дихлордіетилового ефіру подрібненого карбонату калію (0,21моля), 31,5г (0,6моля), реакційну суміш нагрівають до 80°С і 2,2-димезилдіетилового ефіру (0,12моля) і 177г витримують при температурі від 80 до 90°С впродиметилсульфоксиду нагрівають до 80°С і витридовж 5год. Потім суміш охолоджують до 20°С і мують при температурі від 80 до 85°С впродовж фільтрують і залишок після фільтрування проми6год. Далі суміш охолоджують до 20°С і фільтрувають диметилсульфоксидом. Дистиляцією з об'єють і залишок після фільтрування промивають 50г днаних фільтратів видаляють розчинник і до речодиметилсульфоксиду. Фільтрат повністю концентвини, що залишилася, у вигляді масла додають рують випарюванням і до маслянистого залишку 100г н-пентанолу, викристалізовується продукт. додають 20мл води. Екстракцією три рази етилаФільтруванням і промиванням залишку після фільцетатом, сушінням об'єднаних екстрактів над сутрування одержують 22,5г або 25% вказаної в зальфатом натрію, концентруванням за рахунок виголовку сполуки. парювання й кристалізацією залишку з нПриклад 15. Одержання 4,5пентанолу одержують 10,8г або 58,4% вказаної в діацетил[1,4,5]оксадіазепіну заголовку сполуки. Суміш 11,6г діацетилгідразину (0,1моля), 29,0г Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601