Спосіб одержання лізергінової кислоти

1. Спосіб одержання лізергінової кислоти, що включає ізомеризацію паспалової кислоти в суміші з розділеними фазами, що містить паспалову кислоту і водний розчин гідроксиду металу. 2. Спосіб за п. 1, де гідроксид металу вибраний з гідроксиду натрію і гідроксиду калію. 3. Спосіб за п. 2, де суміш з розділеними фазами містить щонайменше близько 5% по масі паспалової кислоти. 4. Спосіб за п. 3, де водний розчин гідроксиду натрію або гідроксиду калію містить щонайменше близько 12% по масі гідроксиду натрію або гідроксиду калію, розчиненого у воді. 5. Спосіб за п. 3, де ізомеризацію здійснюють при температурі в межах близько 40-60°С. 6. Спосіб за п. 2, що додатково включає підкислення реакційної суміші після ізомеризації для утворення кристалічної солі лізергінової кислоти. 7. Спосіб за п. 6, де реакційну суміш підкисляють до значення рН близько 4 або менше. 8. Спосіб за п. 6, де для підкислення реакційної суміші використовують сірчану кислоту. 9. Спосіб за п. 6, що додатково включає виділення солі лізергінової кислоти. 10. Спосіб за п. 9, що додатково включає екстракцію лізергінової кислоти з виділеної солі лізергінової кислоти сумішшю спирту і водного розчину аміаку з утворенням розчину лізергінової кислоти. 11. Спосіб за п. 10, де спиртом є метанол. 12. Спосіб за п. 11, що додатково включає зменшення об'єму розчину лізергінової кислоти. 13. Спосіб за п. 12, що додатково включає кристалізацію лізергінової кислоти із зменшеного в об'ємі розчину лізергінової кислоти. 2 (19) 1 3 Даний винахід відноситься до способу одержання і очищення лізергінової кислоти з високим виходом ізомеризацією паспалової кислоти. Передумови винаходу Лізергінова кислота є основною структурною частиною природних алкалоїдів ріжків. її отримують у великих кількостях як проміжну сполуку в синтезі деяких напівсинтетичних алкалоїдів ріжків, які застосовуються як такі лікарські препарати, як, наприклад, ергометрин, метилергометрин, метисергід і ніцерголін. Паспалова кислота також є алкалоїдом ріжків, який легко можна отримати ферментацією. Різні способи перетворення паспалової кислоти в лізергінову кислоту добре відомі. Однак існуючі способи перетворення приводять до утворення таких небажаних домішок, як епімер, ізолізергінова кислота, і не передбачають простого способу видалення домішки ізолізергінової кислоти. Лізергінова кислота, паспалова кислота і ізолізергінова кислота є природними хіральними сполуками з R конфігурацією хірального центра в 5 положенні їх структури. Терміни, що використовуються тут, лізергінова кислота, ізолізергінова кислота і паспалова кислота означають d-лізергінову кислоту, d-ізолізергінову кислоту і d-паспалову кислоту. їх структури зображені нижче. d-лізергінова d-ізолізергінова d-паспалова кислота кислота кислота Лізергінову кислоту звичайно отримують гідролізом природних алкалоїдів ріжків, таких як ерготамін або ерготоксин, виділених з ріжків. Інший типовий спосіб одержання включає частковий синтез з природних попередників, які можуть бути отримані ферментацією, такою як гідроліз гідроксіетиламіду лізергінової кислоти або ізомеризацією паспалової кислоти. Паспалова кислота і її ізомеризація в лізергінову кислоту уперше була описана [Kobel (Helv. Chim. Acta 47: 1052 (1964)]. Ізомеризацію проводили кип'ятінням паспалової кислоти в розбавленому водному розчині гідроксиду натрію. Однак при проведенні ізомеризації паспалової кислоти даним способом перетворення в лізергінову кислоту було незадовільним (більше 5% паспалової кислоти залишалося в реакційній суміші), і висока температура, що застосовується, викликала значне розкладання продукту. Аналогічні результати були отримані при здійсненні інших способів, описаних [Kobel et al. (Helv. Chim. Acta 64: 478 (1981) і JP 70013302], при яких також використовувалася ізомеризація в киплячому водному розчині гідроксиду калію. Крім того, реакційна суміш містила значну кількість ізолізергінової кислоти (більше 25%), що знижувало як вихід, так і якість отримуваної лізергінової кислоти (виділена лізергінова кислота містила близько 5% ізолізергінової кислоти). Таким чином, було потрібне додаткове очи 80512 4 щення продукту. Іншим недоліком була низька концентрація паспалової кислоти в реакційній суміші, що, в свою чергу, вимагало великого об'єму реактора. Недавно був запропонований новий спосіб одержання лізергінової кислоти, який описує використання водних розчинів гідроксидів тетраалкіламонію для ізомеризації паспалової кислоти [патент США №6242603). Вказувався вихід виділеної лізергінової кислоти, яка містить близько 3% ізолізергінової кислоти, що дорівнює близько 80%. Про вміст паспалової кислоти в продукті не повідомлялося. У даному посиланні також описане одержання лізергінової кислоти вищезгаданим способом, що включає ізомеризацію в киплячому розбавленому розчині гідроксиду натрію або калію. Ці порівняльні приклади описують утворення лізергінової кислоти з виходами менше 60%. Таким чином, існує потреба в розробці способу одержання лізергінової кислоти з високим виходом, який, крім того, забезпечує високу чистоту продукту. Даний винахід відноситься до нового способу одержання лізергінової кислоти з паспалової кислоти, який дозволяє досягнути як високих виходів, так і високої міри чистоти продукту. Даний винахід відноситься також до нового способу відділення ізолізергінової кислоти від лізергінової. Ці і інші переваги, які стануть очевидними далі з подальшого докладного опису, були досягнуті авторами винаходу, які виявили, що лізергінова кислота може бути утворена з паспалової кислоти і водного розчину гідроксиду металу в суміші з розділеними фазами. Крім того, автори винаходу також виявили, що ізолізергінова кислота може бути відділена від лізергінової кислоти промиванням метанолом. Інші переваги даного винаходу стануть легко зрозумілі фахівцям в даній галузі з наступного докладного опису. В одному варіанті втілення даний винахід відноситься до нового способу одержання лізергінової кислоти, що включає ізомеризацію паспалової кислоти в суміші з розділеними фазами, що включає: паспалову кислоту і водний розчин гідроксиду металу. Кількість паспалової кислоти і гідроксиду металу повинна бути достатньою для утворення реакційної суміші з розділеними фазами. Спосіб може бути успішно здійснений протягом декількох годин і при відносно низькій температурі. Виділення по суті чистої лізергінової кислоти може бути досягнуте з виходами більш ніж 70% і вмістом менше ніж близько 1% по масі паспалової кислоти і менше ніж близько 1% по масі ізолізергінової кислоти. Спосіб може додатково забезпечити епімеризацію небажаної ізолізергінової кислоти в бажану лізергінову кислоту. Як вихід, так і якість виділеної лізергінової кислоти була істотно кращою, ніж з відомого рівня техніки, наприклад, [див. патент США 6242603 В1]. Гідроксид натрію і гідроксид калію - обидва є переважними гідроксидами металу. Передбачається, що і інші гідроксиди металу (наприклад, літію, рубідію, цезію, магнію, кальцію, стронцію і 5 80512 6 ргінової і ізолізергінової кислот, утворену в процесі барію) можуть бути використані згідно з даним ізомеризації паспалової кислоти. Таким чином, винаходом і розглядаються як його частина. бажане подальше відділення утвореної лізергіноДля утворення системи з розділеними фазавої кислоти від її епімеру. ми, переважно, щоб було присутньо щонайменше В іншому варіанті втілення даний винахід відблизько 5, 6, 7, 8, 9 або 10% по масі паспалової носиться до способу екстракції сирої солі лізергікислоти, причому близько 5% по масі є більш пенової кислоти сумішшю спирту (наприклад, метареважним. Також переважне використання близьнолу, етанолу і ізопропанолу) і водного розчину ко 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20% по масі аміаку для регенерації лізергінової кислоти з її водного розчину гідроксиду металу (наприклад, солі. Метанол є переважним спиртом. Переважно, гідроксиду калію і натрію), більш переважне викоспіввідношення в суміші спирту і водного розчину ристання близько 12% по масі. Масові проценти аміаку дорівнює 95:5 (по об'єму). Після екстракції визначають розподілом маси даного компонента бажано зменшити об'єм екстракційного розчину. на загальну масу зразка. Наприклад, для щонайПереважно, це зменшення усуває майже повністю менше 12% водного розчину гідроксиду калію або присутність аміаку. Також переважно зменшити натрію потрібно щонайменше 12г гідроксиду калію об'єм спирту (наприклад, метанолу), щоб полегабо натрію на 100г водного розчину. Інший спосіб шити кристалізацію лізергінової кислоти. вираження полягає в тому, що може бути 12г гідВ іншому варіанті втілення винаходу екстрагороксиду калію або натрію і 88г води. Не будучи вану лізергінову кислоту кристалізують. Вказана пов'язаними з якою-небудь теорією, вважають, що кристалізація може бути успішно прискорена дореакційна суміш з розділеними фазами забезпечує данням води. Потім кристалізовану лізергінову чудове середовище для ізомеризації паспалової кислоту переважно відділяють із залишенням макислоти. точної рідини. Вказана маточна рідина може бути Паспалова кислота може бути перетворена в використана на наступних стадіях способу ізомелізергінову кислоту у вищезгаданому середовищі з ризації. Було виявлено, що кристалічна лізергінова розділеними фазами у відносно м'яких умовах, кислота, проте, містить невелику кількість ізолізернаприклад, протягом близько 4 годин перемішугінової кислоти (наприклад, менше ніж близько вання при температурі близько 50°С. У цих реак10%). ційних умовах перетворення паспалової кислоти В іншому варіанті втілення винаходу вміст ізовідбувається, переважно, більш ніж на 90, 91, 92, лізергінової кислоти може бути далі знижений 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99%, більш переважно, промиванням кристалічної лізергінової кислоти більш ніж на 98%. Таким чином, переважно, реакметанолом. Несподівано передбачили, що ізолізеційна суміш після ізомеризації містить менше ніж ргінова кислота більш розчинна в метанолі, ] ніж близько 2,0% паспалової кислоти, як визначено за лізергінова кислота. Таким чином, промивання допомогою ВЕРХ. Зазначається також, що не рідко бажаного продукту метанолом надає зручний споізомерізована паспалова кислота містить деяку сіб подальшого очищення лізергінової кислоти. кількість ізолізергінової кислоти (наприклад, блиТакож може бути переважним промивання кристазько 18%, як визначено з допомогою ВЕРХ). лічного продукту водою перед промиванням метаЗвичайно даний винахід здійснюють об'єднаннолом. Промивання метанолом дає метанольне ням паспалової кислоти, води і гідроксиду металу. промивання. Це промивання можна використовуДля зручності паспалову кислоту, переважно, довати на наступних стадіях способу ізомеризації. дають до водного розчину гідроксиду металу. КомПереважно промивати кристалічну лізергінову кипоненти об'єднують і, необов'язково, перемішують слоту метанолом для зменшення кількості домішки протягом часу, достатнього для досягнення висоізолізергінової кислоти до менше близько 3% макої міри перетворення в лізергінову кислоту (наси. Ще більш переважно промивати лізергінову приклад, близько 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або більше кислоту доти, поки вона не буде містити менше за годин). Температура реакції, переважно, складає 1% ізолізергінової кислоти. від близько 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, Маточна рідина, отримана після фільтрації 75, 80, 85, 90, 95 до 100°С, більш переважно, бликристалічної лізергінової кислоти, і метанольне зько 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, промивання містять, в основному, ізолізергінову 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60°С, і, ще більш перевакислоту. В іншому варіанті втілення винаходу ці жно, 50°С. розчини повертають в повторний цикл ізомеризаПісля утворення лізергінову кислоту, переважції, де ізолізергінова кислота епімеризується до но, виділяють з реакційної суміші. В іншому варіабажаної лізергінової кислоти і одночасно ізомеринті втілення винаходу лізергінову кислоту виділязується паспалова кислота, таким чином, збільють з реакційної суміші підкисленням до утворення шуючи загальний вихід багатостадійного або безїї кристалічної солі. Підкислення, переважно, зниперервного процесу. Дана рециклізація, жує рН реакційної суміші до 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, переважно, досягається об'єднанням маточної 3,5 або нижче. Переважно, підкислення здійснюрідини і метанольного промивання з другою часють сірчаною кислотою. При підкисленні сірчаною тиною паспалової кислоти, водою і гідроксидом кислотою утворюється сульфатна сіль лізергінової металу (переважно, гідроксидом натрію або гідрокислоти, яка осаджується з реакційної суміші. ксидом калію). Для утворення системи з розділеПродукт, що випав, переважно, виділяють з реакними фазами в процесі другого або подальшого ційної суміші способами, відомими фахівцям в циклу, переважно, щоб було присутньо щонаймеданій галузі (наприклад, фільтруванням). Експенше близько 5, 6, 7, 8, 9 або 10% по масі паспалорименти показують, що сира сіль лізергінової кисвої кислоти, більш переважно, щонайменше блилоти містить приблизно рівне співвідношення лізе 7 80512 8 екстракти упарювали до близько 200 грамів, роззько 5% по масі, і, ще більш переважно, щонаймебавляли водою (200мл) і залишали кристалізуванше близько 7% по масі. Також переважно, щоб тися при температурі близько 5°С протягом 24 використовувалося близько 12, 13, 14, 15, 16, 17, годин. Потім кристалічну лізергінову кислоту відді18, 19 або 20% по масі водного розчину гідроксиду ляли і промивали водою (100мл) і метанолом металу (наприклад, гідроксиду калію і гідроксиду (3x100мл). Після вакуумного сушіння (24 години натрію), більш переважно, щонайменше близько при 60°С і 30мбар) отримували лізергінову кислоту 12% по масі, і, ще більш переважно, щонайменше (73,4г) (аналіз титруванням 99,1%, вміст паспалоблизько 15% по масі. Температура другої і подавої кислоти 0,5%, вміст ізолізергінової кислоти льших ізомеризацій, переважно, аналогічна вказа0,8%). ній для процесу першої ізомеризації. Кожний з Маточні рідини, отримані після кристалізації вищезгаданих способів (наприклад, підкислення, лізергінової кислоти, і метанольний розчин, отривиділення, екстракція, відновлення, кристалізація, маний після промивання кристалічного продукту, виділення і промивання) виконуються тим же споупарювали до об'єму, що дорівнював близько собом, як описано вище. 200мл, і потім використовували в прикладі 2. Рециклізація маточних рідин може бути повтоПриклад 2: Одержання лізергінової кислоти з рювана 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або навіть 10 разів з рециклізацією маточної рідини Гідроксид натрію все ще високим виходом лізергінової кислоти ви(50грам) розчиняли у воді (800мл) і 200мл конценсокої якості. Кожний раз маточну рідину і метанотрованих маточних рідин з прикладу 1. До розчину льне промивання з процесу попередньої ізомеридодавали паспалову кислоту (100,0г) (аналіз титзації об'єднують з новою частиною паспалової руванням 98,5%) і, нарешті, гідроксид натрію кислоти, води і гідроксиду металу. Переважно, (150г). Потім утворювалася двофазна реакційна загальний вихід багатостадійного процесу, вклюсуміш, і її перемішували протягом близько 4 годин чаючи рециклізацію маточних рідин, що містять при температурі близько 50°С в атмосфері азоту. ізолізергінову кислоту, складає від близько 70, 75, Реакційну суміш розбавляли водою (1000мл), охо80, 85, 90 до 95%, більш переважно, близько 90%. лоджували до 10°С і підкисляли 40% сірчаною Якість отриманої лізергінової кислоти дуже висока. кислотою до значення рН близько 3,5. Отриману Переважно, середній вміст паспалової кислоти суспензію перемішували протягом 2 годин при складає менш від близько 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, температурі близько 5°С, і кристалічний сульфат 1,5, 1 до 0,5%, більш переважно, менш близько лізергінової кислоти відфільтровували. Сульфат 1%. Переважно, середній вміст ізолізергінової кислізергінової кислоти екстрагували змішуванням лоти складає від менш близько 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, метанолу і водного розчину аміаку 95:5 (об'2, 1,5, 1 до 0,5%, більш переважно, менш близько єм/об'єм) (3x500мл). Об'єднані екстракти упарю1%. вали до близько 200 грамів, розбавляли водою Інші характеристики винаходу стануть очевид(200мл) і залишали для кристалізації при темперані при розгляді наступних описів прикладів втілень турі близько 5°С протягом 24 годин. Потім криставинаходу, які дані для ілюстрації винаходу і не лічну лізергінову кислоту відділяли і промивали призначені для його обмеження. водою (100мл) і метанолом (3x100мл). Після вакуПриклади умного сушіння (24 години при 60°С і 30мбар) Приклад 1: Одержання лізергінової кислоти отримували лізергінову кислоту (90,8г) (аналіз титбез рециклізації маточної рідини Паспалову кислоруванням 98,7%, вміст паспалової кислоти 0,6%, ту (100,0г) (аналіз титруванням 98,5%) розчиняли у вміст ізолізергінової кислоти 0,9%). 5% водному розчині гідроксиду натрію (1000мл), і Маточні рідини, отримані після кристалізації потім до розчину додавали гідроксид натрію (150г). лізергінової кислоти, і метанольний розчин, отриСпостерігали утворення двофазної суміші. Потім маний після промивання кристалічного продукту, отриману двофазну суміш перемішували близько упарювали до об'єму, що дорівнював близько 4 годин при температурі близько 50°С в атмосфері 200мл, і вони були готові до використання в настуазоту. Реакційну суміш розбавляли водою (1000 пному завантаженні. мл), охолоджували до 10°С і підкисляли 40% сірУ даному описі приведені тільки переважні вачаною кислотою до значення рН, рівного близько ріанти втілення винаходу і тільки деякі приклади з 3,5. Утворювалася суспензія кристалічного сульйого різноманітності. Очевидно, що винахід можфату лізергінової кислоти, і її перемішували протяливо використати в різних інших комбінаціях і умогом близько 2 годин при близько 5°С. Кристалічний вах і можна змінювати або модифікувати в об'ємі сульфат лізергінової кислоти відфільтровували і суті винаходу, викладеної в даному описі. екстрагували сумішшю метанолу і водного розчину аміаку 95:5 (об'єм/об'єм) (3x500мл), і об'єднані Комп’ютерна верстка В. Клюкін Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601