Фармацевтична комбінація змішаного або селективних лігандів для ppar рецепторів підтипу a

1. Фармацевтична комбінація, що містить антиоксидантну речовину і змішаний ліганд PPAR для рецепторів підтипів α і γ або селективний ліганд PPAR для рецептора підтипу α і селективний ліганд PPAR для рецептора підтипу γ. 2. Комбінація за п. 1, де ліганд PPAR є змішаним лігандом для рецепторів підтипів α і γ. 3. Комбінація за п. 1, що містить селективний ліганд для рецептора підтипу α і селективний ліганд для рецептора підтипу γ. 4. Комбінація за п. 1, де селективним лігандом PPAR для рецептора підтипу γ є розиглітазон або його адитивна сіль з фармацевтичнo прийнятною кислотою або основою. 5. Комбінація за п. 1, де антиоксидантною речовиною є убіхінон або коензим Q10. 6. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт комбінацію за одним з пп. 1-5, саму по собі або разом з одним або більшою кількістю фармацевтичнo прийнятних наповнювачів. 7. Фармацевтична композиція за п. 6 для використання у виробництві ліків для лікування і/або попередження ожиріння. 8. Фармацевтична композиція за п. 6 для використання у виробництві ліків для лікування 2 (19) 1 3 81132 4 18. Використання комбінації за будь-яким з пп. 1-5 17. Використання комбінації за будь-яким з пп. 1-5 для одержання фармацевтичних композицій, для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування і/або попередження призначених для лікування і/або попередження зайвої ваги, яка характеризується індексом маси зайвої ваги, яка характеризується індексом маси тіла, більшим ніж 25 і меншим ніж 30, спричиненої тіла, більшим ніж 25 і меншим ніж 30, спричиненої лікуванням діабету І або II типу. терапевтичним лікуванням. Даний винахід стосується поєднання одного або більшої кількості селективних лігандів рецепторів, активованих проліфератором пероксисом (PPAR), і антиоксидантної речовини та їхнього використання у лікуванні і/або попередженні ожиріння і зайвої ваги, які характеризуються індексом маси тіла, більшим ніж 25. Ожиріння є основною проблемою охорони здоров'я у всіх розвинутих країнах. Воно також постійно зростає у країнах, що розвиваються, і зачіпає завжди більш молоде населення. Ожиріння є хронічним порушенням дисбалансу енергії, який характеризується надлишком споживання енергії протягом тривалого терміну, у порівнянні з обмеженими витратами енергії, що призводить до накопичення зайвої енергії у формі білої жирової тканини. Надлишкова жирова тканина безпосередньо сприяє проблемам втоми, задишки, апное уві єні та остеоартриту. Ожиріння є добре обґрунтованим фактором ризику для розвитку стійкості до інсуліну, дисліпідемії і, в кінцевому підсумку, інсуліннезалежного цукрового діабету. Воно є фактором, що сприяє серцево-судинним захворюванням, і пов'язується із значно підвищеним ризиком інсультів, везикулярних конкрементів, порушення дихальної функції, остеоартриту, окремих форм раку і передчасної смерті. Фармакологічна стратегія для зменшення ожиріння представляє дві альтернативи: або зменшити жир шляхом коригування споживання енергії і/або шляхом коригування розподілу поживних речовин між жировою тканиною і тканиною, яка містить невелику кількість жиру, або протидіяти або повернути у протилежному напрямку метаболічні наслідки збільшення жиру, необов'язково впливаючи на ступінь ожиріння сам по собі. Було виявлено, що у людей, які страждають на ожиріння, утворення хімічно активних окислених типів молекул, вивільнюваних моноцитами і лейкоцитами, значно збільшується по відношенню до осіб, які не страждають на ожиріння [J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362]. Підвищені концентрації у плазмі фактору некрозу пухлин альфа (ФНПa) у людей з ожирінням стимулюють запальні процеси [J. Gin. EndocrinoL Metab., 1998, 83,-2907-2910] і є відповідальними за утворення хімічно активних окислених типів молекул лейкоцитами [Oncogene, 1998,17, 1639-1651]. Патологічний стан ожиріння також пов'язаний з підвищеним окисленням ліпідів і білків, яке може бути причиною високих рівнів у плазмі 9- і 13гідроксіоктадекадієнових кислот (9-HODE і 13HODE) [Totowa: Humano. Press., 1998, 147-155], ключових показників перекисного окислення ліпідів [J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362]. Паралельно, "антиоксидантні" властивості організму виснажуються. Було показано, що у осіб з ожирінням надмірне споживання їжі призводить до основного пошкодження ліпідів і білків. Надмірне споживання калорій людьми з ожирінням може призводити до утворення вільних радикалів, а піддавання їхній дії - до значних окисних пошкоджень, які допомагають підтримувати стан ожиріння. Специфічні маркери окислення значно зменшуються при 48-годинному утриманні від їжі або при обмеженні калорій, що супроводжується втратою ваги [J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362]. Стратегія, спрямована на зниження "окисного навантаження" на організм шляхом сприяння метаболізму ліпідів і вуглеводів, повинна призводити до посилення ефектів, і, як наслідок, до втрати ваги у людей з ожирінням або зайвою вагою. Серед сполук, здатних сприяти метаболізму ліпідів і вуглеводів, особливо цікавими сполуками є селективні ліганди рецепторів, активованих проліфератором пероксисом, або PPAR. PPAR є родиною ядерних рецепторів гормонів, що включає три окремі підтипи: a, b (який також називають d або NUC1) і g (який має три ізоформи: g1, g2 і g3).· Вони були початково клоновані як ядерні рецептори, що опосередковують вплив проліфераторів пероксисом на транскрипцію генів, але очевидно, що дуже велика кількість природних сполук, таких як ейкозаноїди і жирні кислоти, також може активувати PPAR. Подібно до певної кількості інших ядерних рецепторів гормонів, білки PPAR зв'язуються з промоторами у формі гетеродимерів з рецептором 9-цис-ретиноєвої кислоти, RXR. Гетеродимер PPAR/RXR може бути активований шляхом зв'язування з лігандом, специфічним до одного з двох рецепторів, але максимальної активації досягають, коли присутні два ліганди. PPAR є ліганд-залежними факторами транскрипції, що означає, що ініціація транскрипції цільових генів строго залежить від зв'язування з лігандом. Деякі ліганди, такі як моно- або поліненасичені жирні кислоти або насичені жирні кислоти, зв'язуються з трьома підтипами рецептора. Поліненасичені жирні кислоти з довгим ланцюгом, 5 81132 6 - речовинами, що запобігають перекисному такі як ліноленова кислота, або окислені чи окисленню ліпідів, спряжені жирні кислоти зв'язуються з PPARa з - хелатутворювальними речовинами, високим ступенем спорідненості. речовинами, здатними відновлювати Найважливіша функція PPAR випливає з ендогенні антиоксиданти, такі як глутатіон, вітамін їхньої залежної від тканини експресії і з їхніх С або вітамін Е. специфічних цільових генів, які дуже часто Антиоксидантна речовина поєднання за даним залучені виключно до транспорту і метаболізму винаходом, більш переважно, представлена ліпідів і вуглеводів. хіноновими сполуками, такими як убіхінон або У мишей, нокаутних за геном PPARa, коензим Q10, який діє як речовина - пастка для розвивалося ожиріння і гіпертригліцеридемія, вільних радикалів, але який також здатний навіть якщо добове споживання калорій не відновлювати вітамін E. збільшувалося. Ці ефекти значною мірою Подібним чином, енантіомери і пояснюються зменшенням поглинання жирних діастереоізомери та адитивні солі з кислот печінкою та інгібуванням окислення жирних фармацевтично прийнятною кислотою або кислот [J. Biol. Chem., 1998, 273, 29577-29585]. основою ліганду PPAR та антиоксидантних сполук, Печінка є органом, здатним окислювати жирні відповідно до поєднання, складають невід'ємну кислоти. Коли печінкове окислення жирних кислот частину винаходу. є оптимальним, починає діяти термогенез і Серед фармацевтично прийнятних кислот перетворює доступну енергію на тепло, зі можуть бути згадані, не припускаючи жодних зменшенням дихального коефіцієнта і обмежень, хлороводнева кислота, бромоводнева підвищенням основних показників обміну речовин. кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, Ці обставини є дуже сприятливими для втрати оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна жирової тканини [Med. Hypotheses, 1999, 52 (5), кислота, піровиноградна кислота, малонова 407-416]. кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, Стратегія, що складається з розгальмування фумарова кислота, винна кислота, малеїнова ферментних процесів печінкового окислення кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, жирних кислот, тоді як забезпечує транскрипційну щавлева кислота, метансульфокислота, камфорна стимуляцію генів, активованих PPAR і залучених кислота, і т.д. до процесу метаболізму ліпідів і глуцидів, має Серед фармацевтично прийнятних основ призвести до зменшення вільних жирних кислот у можуть бути згадані, не припускаючи жодних плазмі і до помірного ліполізу в адипоцитах, що обмежень, гідроксид натрію, гідроксид калію, складають вісцеральну жирову тканину, за триетиламін, трет-бутиламін і т.д. тривалий термін викликаючи регресію Поєднанням, якому надається перевага за вісцерального ожиріння і, відповідно, зменшення даним винаходом, є розиглітазон і коензим Q10. маси тіла. Крім того, поєднання за даним винаходом Конкретніше, даний винахід стосується однієї або більшої кількості сполук, що сприяють поєднання однієї або більшої кількості сполук, що метаболізму ліпідів і вуглеводів, та є лігандами рецепторів, активованих антиоксидантної речовини має цілком несподівані проліфератором пероксисом, та антиоксидантної фармакологічні властивості: заявник виявив, що речовини. між цими двома класами сполук існує синергізм, Це поєднання виявляє фармакологічні що дозволяє одержати дуже значне зменшення властивості, що є цілком вражаючими у галузі жиру в організмі, роблячи його корисним у ожиріння. лікуванні і/або попередженні ожиріння і зайвої Конкретніше, ліганди PPAR за даним ваги, які характеризуються індексом маси тіла, винаходом є селективними лігандами для більшим ніж 25. рецепторів підтипів a і/або g. У Сполучених Штатах на ожиріння страждають Переважно, поєднання за даним винаходом 20% чоловіків і 25% жінок. Пацієнти, які мають містить селективний ліганд PPARa і селективний індекс маси тіла (ІМТ =вага (кг)/зріст (м2)) більший ліганд PPARg. ніж або рівний 30, вважаються такими, що Переважне втілення стосується поєднання за страждають на ожиріння [Int. J.Obes., 1998, 22, 39даним винаходом, де ліганд PPAR є змішаним 47; Obesity Lancet, 1997, 250, 423-426]. Ожиріння лігандом рецепторів підтипів a і g. (ІМТ³30) і зайва вага (25