Спосіб лікування або профілактики респіраторної коронавірусної інфекції пептидом альфа-тимозину

1. Спосіб лікування або профілактики респіраторної коронавірусної інфекції у хворого, який включає введення вказаному хворому ефективної кількості пептиду альфа-тимозину. 2. Спосіб за п. 1, у якому респіраторна вірусна інфекція є результатом коронавірусної інфекції. 3. Спосіб за п. 1, у якому вказана респіраторна вірусна інфекція являє собою тяжкий гострий респіраторний синдром (ТОРС). 4. Спосіб за п. 1, у якому вказана кількість пептиду альфа-тимозину знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг. 5. Спосіб за п. 4, у якому вказаний діапазон становить від приблизно 0,5 до приблизно 10 мг. 6. Спосіб за п. 4, у якому вказаний діапазон становить від приблизно 1 до приблизно 5 мг. 7. Спосіб за п. 1, у якому вказаний пептид альфатимозин є тимозином альфа-1 (ТА1). C2 2 (13) 1 82097 (54) СПОСІБ ЛІКУВАННЯ АБО ПЕПТИДОМ АЛЬФА-ТИМОЗИНУ ОПИС (11) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 можуть включати головний біль, загальне нездужання й біль у всьому тілі. У деяких людей спочатку також відзначаються слабкі респіраторні симптоми. Приблизно в 10 - 20% хворих спостерігається діарея. Через 2-7 доби у хворих ТОРС можлива поява сухого кашлю. У більшості хворих розвивається пневмонія. Головним шляхом поширення ТОРС, очевидно, є тісний контакт людей між собою. Вважається, що вірус, який викликає ТОРС, винятково швидко передається через респіраторні краплі (повітряно-краплинне поширення), які виділяються при кашлі або чиханні інфікованої людини. Повітряно-краплинне поширення можливе за рахунок перенесення на невелику відстань крапель при кашлі або чиханні інфікованої людини по повітрю (як правило, до 1м) і осадження на слизових оболонках рота, носа або очей людей, які знаходяться поблизу. Вірус також може поширюватися в тому випадку, коли людина доторкається до поверхні або предмета, зараженого інфікованими краплями, і потім доторкається до свого рота, носа або очей (ока). Крім того, існує ймовірність того, що вірус ТОРС може більш широко поширюватися по повітрю (повітряним шляхом) або іншими способами, які поки невідомі. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (BOO) під час спалаху 2003р. загальна кількість людей, які захворіли на ТОРС, в усім світі становило 8098 людей. З них 774 людини померло. Зберігається необхідність у розробці способу лікування або профілактики респіраторних вірусних інфекцій, таких як ТОРС. Відповідно до даного винаходу, спосіб лікування або профілактики респіраторної вірусної інфекції у хворих полягає у введенні хворому ефективної кількості пептиду альфа-тимозину. Відповідно до одного з варіантів здійснення даного винаходу він стосується лікування або профілактики респіраторних вірусних інфекцій за допомогою введення хворому пептиду альфатимозину. Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу він стосується лікування або профілактики коронавірусної інфекції шляхом введення хворому пептиду альфа-тимозину. Згідно із ще одним варіантом здійснення даного винаходу він стосується лікування або профілактики важкого гострого респіраторного синдрому (ТОРС) у хворого шляхом введення пептиду альфа-тимозину. З метою профілактики захворювання, можливо здійснювати введення особам з підвищеним ризиком захворювання внаслідок їх контакту з передбачуваними носіями хвороби, або носіями, у яких не виявляються симптоми захворювання. До пептидів альфа-тимозину належать пептиди тимозини альфа-1 (ТА1), включаючи природний ТА1, а також синтетичний ТА1 і рекомбінантний ТА1, які мають амінокислотну послідовність природного ТА1, амінокислотні послідовності в основному близькі до такої, або 82097 4 форму з укороченою послідовністю природного ТА1 й їх біологічно активні аналоги, які мають послідовності із замінами, делеціями, подовженнями, заміщеннями або іншими модифікаціями, які мають біоактивність, істотно близьку до такої ТА1, наприклад, ТА1-похідний пептид, який має достатню амінокислотну гомологію з ТА1 таким чином, що він функціонує в основному тим же самим способом й в основному з тією же самою активністю, що й ТА1. Введення можна проводитися будь-яким прийнятним способом, включаючи ін'єкцію, періодичне вливання, безперервне вливання й подібні способи. Прийнятні дозування пептиду альфа-тимозину можуть знаходитися в діапазоні приблизно 0,001-10 мг/кг/добу. Відповідно до одного з варіантів здійснення даного винаходу дозову одиницю, яка містить пептид альфа-тимозин, вводять хворому загальноприйнятим способом. Наприклад, дозова одиниця може вводитися більше одного разу на добу, один раз на добу, один раз на тиждень, один раз на місяць, тощо. Дозову одиницю можна вводити два рази на тиждень, наприклад, у вівторок і суботу. Дозову одиницю ТА1 можна вводити три рази на тиждень. Оскільки період напіввиведення із плазми введеного підшкірно ТА1 становить усього лише приблизно дві години, відповідно до одного з варіантів здійснення даного винаходу пептид типу ТА1, наприклад, ТА1, вводять хворому, який потребує імунної стимуляції, так, щоб істотно постійно підтримувати ефективну імуностимулюючу кількість пептиду ТА1 у кровоносній системі хворого протягом значно більш тривалого періоду лікування або профілактики. Хоча згідно із даним винаходом передбачаються істотно більш тривалі періоди лікування, варіанти здійснення даного винаходу включають в істотному ступені постійно підтримувану ефективну для імуностимуляції кількість пептиду ТА1 у кровоносній системі хворого протягом періодів лікування, які тривають, принаймні, приблизно 6, 10, 12 год або більше. В інших варіантах здійснення періоди лікування тривають протягом, принаймні, приблизно однієї доби, і навіть протягом декількох діб, наприклад, тижня або більше. Однак передбачається, що вказані вище варіанти лікування, при яких ефективні для імуностимуляції кількості пептиду ТА1 істотно постійно підтримуються в кровоносній системі хворого, можуть бути розділені близькими або відмінними за тривалістю періодами, вільними від лікування. Відповідно до одного з варіантів здійснення даного винаходу пептид ТА1 безперервно вливають хворому, наприклад, шляхом внутрішньовенного вливання, протягом періоду лікування так, щоб істотно постійно підтримувати ефективну для імуностимуляції кількість пептиду ТА1 у кровоносній системі хворого. Вливання можна проводити будь-якими прийнятними засобами, наприклад, мініпомпою. Альтернативно, можна проводити ін'єкції пептиду ТА1 таким чином, щоб істотно 5 підтримувати ефективну для імуностимуляції кількість пептиду ТА1 у кровоносній системі хворого. Прийнятні ін'єкційні схеми можуть включати ін'єкцію кожні 1, 2, 4, 6 год і так далі, таким чином, щоб під час періоду лікування істотно постійно підтримувати ефективну для імуностимуляції кількість пептиду тимозину альфа1 у кровоносній системі хворого. Хоча передбачається, що безперервне вливання пептиду ТА1 буде проводитися протягом істотно більш тривалого часу, відповідно до одного з варіантів здійснення даного винаходу безперервне вливання пептиду ТА1 продовжується під час періоду лікування, принаймні, приблизно 1 год. Більш переважно, коли безперервне вливання проводиться протягом більш тривалих періодів, таких як періоди, що становлять, принаймні, приблизно 6, 8, 10, 12 год або більше. В інших варіантах здійснення даного винаходу безперервне вливання триває протягом, принаймні, приблизно однієї доби й навіть протягом декількох діб, наприклад, протягом одного тижня або більше. У переважних варіантах здійснення даного винаходу пептид ТА1 представлений у фармацевтично прийнятному рідкому носії, у такому як вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, або їм подібні. Даний винахід також включає введення фізіологічно активного кон'югата, який містить пептид ТА1, приєднаний до матеріалу, який збільшує період напіввиведення пептиду ТА1 у сироватці хворого, коли згаданий кон'югат вводять хворому. Даний матеріал може являти собою в основному неантигенний полімер. Прийнятні полімери повинні мати молекулярну масу в діапазоні приблизно 200-300000, переважно в діапазоні приблизно 1000-100000, більш переважно в діапазоні приблизно 5000-35000 і найбільш переважно в діапазоні приблизно 1000030000, з особливо переважною молекулярною масою приблизно 20000. Включені полімерні речовини є також переважно водорозчинними при кімнатній температурі. Необмежений список таких полімерів включає поліалкіленоксидні гомополімери, наприклад, поліетиленгліколь (ПЕГ) або поліпропіленгліколі, поліоксіетиленполіоли, їх співполімери й блокспівполімери, за умови, що зберігається водорозчинність блокспівполімерів. Серед переважно неантигенних полімерів розглядаються моноактивовані, алкілтерміновані поліалкіленоксиди (ПАО), наприклад, монометилтерміновані (мПЕГ). Крім мПЕГ також можуть застосовуватися Сі_4алкілтерміновані полімери. Як альтернатива полімерам на основі ПАО можна використовувати виражено неантигенні матеріали, наприклад, декстран, полівінілпіролідони, поліакриламіди, полівінілові спирти, полімери на основі вуглеводнів й їм подібні. Рядовим фахівцям у даній галузі зрозуміло, що перелік вищезгаданих матеріалів є тільки ілюстративним, і що можуть використовуватися всі полімерні матеріали, які 82097 6 мають описані тут властивості. У контексті даного винаходу «виражено неантигенний» означає, що всі матеріали, розглянуті в даній галузі, є нетоксичними й не викликають істотної імуногенної реакції в ссавців. Полімер може бути лінійним або розгалуженим. Особливо переважним полімером є поліетиленгліколь (ПЕГ). Полімер може бути приєднаний до пептиду ТА1 будь-яким прийнятним способом. Приклади способів приєднання полімерів до пептидів описані в [патентах US 4179337, US 4766106, US 4917888, US 5122614, US 6177074] й у міжнародній публікації [РСТ WO 95/13090], кожний з яких наведений у даному описі як посилання. У тимозину альфа-1 є п'ять незалежних ділянок можливого кон'югування за допомогою аміногруп із полімером, і полімер (полімери) можна кон'югувати за однією або багатьма ділянками. Відповідно до одного з варіантів здійснення даного винаходу ПЕГ з молекулярною масою 20000 приєднується до N-кінця ТА1 з утворенням ПЕГТА1. Це можна виконати на гранулах нерозчинного полімерного носія шляхом відомого в даній галузі твердофазного пептидного синтезу ТА1 з підходящими захисними групами бокових ланцюгів. Після повного синтезу пептиду ТА1 на гранулах захищений ТА1 відщеплюють від гранул, залишаючи N-кінець із вільною аміногрупою, яка взаємодіє з ПЕГ з молекулярною масою 20000. Потім захисні групи бокових ланцюгів видаляють, щоб одержати кон'югат відповідно до даного варіанта здійснення даного винаходу. Виділення, визначення характеристик і використання пептидів ТА1 наводяться, наприклад, у [патентах US 4079127, US 4353821, US 4148788 й US 4116951]. Ефективні кількості пептиду ТА1 можна визначити за допомогою звичайних експериментів з титрування доз. Було встановлено, що ТА1 безпечно для людей при введенні в таких високих дозах, як 16 мг/кг маси тіла на добу. Переважні дозування пептиду ТА1 знаходяться у діапазоні від 0,001 мг/кг маси тіла на добу до 10мг/кг маси тіла на добу. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу ефективні для імуностимуляції кількості знаходяться у дозуваннях, які включають пептид ТА1 у кількості в діапазоні приблизно 0,1-20мг. Переважні дозування включають пептид у кількості в діапазоні приблизно 0,5-10мг, більш переважно приблизно 1-5мг і найбільш переважно приблизно 1,6-3,2 мг. Вищевказані дозування стосуються лише присутнього в композиції пептиду ТА1, і не стосуються маси кон'югованого з ним полімеру, якщо такий присутній. Кон'югування полімеру з пептидом ТА1 згідно із даним винаходом в основному збільшує період напіввиведення пептиду із плазми. Пептид ТА1 також можна вводити з ефективною кількістю інтерферону, наприклад, інтерфероном альфа, переважним варіантом якого є інтерферон альфа-2b. Прийнятні дозування інтерферону альфа-2Ь можуть знаходитися в діапазоні приблизно 1-3 МО. 7 Пептид ТА1 також можна вводити з іншими імуностимуляторами або антивірусними агентами. 82097 8