Спосіб одержання 4-арил-1,4,5,10-тетрагідропіразоло[4,3-b][1,5]бензодіазепінів

Спосіб одержання 4-арил-1,4,5,10тетрагідропіразоло[3,4-b][1,5]бензодіазепінів загальної формули 1 3 82264 реагентів в етанолі або толуолі в присутності каталітичних кількостей оцтової кислоти. Виходи цільових продуктів Іа-л становлять 72-97 %. N H Ar H N NH2 Ph N R N Ph ArCH=O -H2O N H N 1a-л N R де при R=CH2CH2CN Аr=4-NO2С6Н4 (а), 3NO2С6Н4 (б), 4-СlС6Н4 (в), 4-FС6Н4 (г), 4-піридил (д), 3-піридил (е), 2-піридил (є); а при R-Ph Аr=4-NO2С6Н4 (ж), 3-NO2С6H4 (з), 4СlС6Н4 (і), 4-FС6Н4 (й), 4-піридил (к), 2-піридил (л). Загальна методика одержання 4-арил1,4,5,10-тетрагідропіразоло-[3,4b][1,5]бензодіазепінів (1а-к). Суміш 1 ммоль 5-(2-аміноаніліно)-3-феніл-1-(2ціаноетил)піразолу або 5-(2-аміноаніліно)-1,3дифенілпіразолу, 1.1 ммоль відповідного ароматичного альдегіду, 2 мл етанолу або толуолу та 1 краплі льодяної оцтової кислоти кип'ятять при нагріванні на масляній бані (100 °С) на протязі 1.5 год. Після остигання осад продукту перемішують із 2 мл етанолу (толуолу), відтфільтровують, промивають толуолом. Продукт після висушування при 110 °С на протязі 5 год утворюється в аналітичне чистому стані. Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1 Одержання 4-(4-нітрофеніл)-1,4,5,10тетрагідро-3-феніл-1-(2-ціано-етил)піразоло[3,4b][1,5]бензодіазепіну (1а), Синтезують із 0.303 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-3-феніл-1-(2-ціано-етил)піразолу та 0.166 г (1.1 ммоль) 4-нітробензальдегіду за загальною методикою в етанолі. Вихід 0.408 г (93 %), т. топл. 229-230.5 °С. Знайдено %: С 68.72; Н 4.51; N 19.16. С25Н20Н6O2. Вирахувано %: С 68.80; Н 4.62; N 19.25. Спектр ЯМР 1Н ДМСО- d6): 3.09 (2Н, т, J=6.6, CH2CN), 4.53 (2Н, м, CH2N), 5.51 (1Н, д, J=5.1, 4-Н, після дейтерообміну перетворюється в с), 6.04 (1Н, д, J-5.4, 5-Н, обмінюється з D2O), 6.42 (1Н, д, J=7.5, 6-Н), 6.52 (1Н, т, J-7.2, 7-Н), 6.70 (1Н, т, J=8.1, 8-Н), 7.03 (1Н, д, J=7.5, 9-Н), 7.29 (5Н, м, CPh), 7.45 и 8.07 (2 + 2Н, два д, J=8.7, 1,4-С6Н4), 8.41 (1Н, с, 10-Н, обмінюється з D2O). Приклад 2 Одержання 4-(3-нітрофеніл)-1,4,5,10тетрагідро-3-феніл-1-(2-ціано-етил)піразоло[3,4b][1,5]бензодіазепіну (1б). Синтезують із 0.303 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-3-феніл-1-(2-ціано-етил)піразолу та 0.166 г (1.1 ммоль) 3-нітробензальдегіду за загальною методикою в толуолі. Вихід 0.356 г (82 %), т. топл. 186.5-188 °С. Знайдено %: С 68.78; Н 4.47; N 19.19. С25Н20N6O2. Вирахувано %: С 68.80; Н 4.62; N 19.25. Спектр ЯМР 1Н ДМСО- d6): 3.10 (2Н, т, J=6.3, CH2CN), 4.53 (2Н, м, CH2N), 5.55 (1Н, д, J-4.8, 4-Н), 6.05 (1Н, д, J=5.1, 5-Н), 6.44 (1Н, д, J=6.9, 6-Н), 6.52 (1Н, т, J-6.9, 7-Н), 6.70 (1Н, т, J=6.9, 8-Н), 7.02 (1Н, д, J=7.5, 9-Н), 7.30 (5H, м, CPh), 7.48 (1Н, т, J=8.4, 1,3-С6Н45-H), 7.59 (1Н, д, 4 J=7.5, 1,3-С6Н46-H), 7.98 (1Н, д, J=6.9, 1,3-С6Н44-H), 8.15 (1Н, с, 1,3-С6Н42-H), 8.41 (1Н, с, 10-Н). Приклад 3 Одержання 1,4,5,10-тетрагідро-3-феніл-4-(4хлорфеніл)-1-(2-ціано-етил)піразоло[3,4b][1,5]бензодіазепіну (1в). Синтезують із 0.303 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-3-феніл-1-(2-ціано-етил)піразолу та 0.155г(1.1 ммоль) 4-хлорбензальдегіду за загальною методикою в толуолі. Вихід 0.327 г (76 %), т. топл. 193.5.5-195 °С. Знайдено %: С 70.44; Н 4.66; N 16.37. C25H20ClN5. Вирахувано %: С 70.50; Н 4.73; N 16.44. Спектр ЯМР 1Н ДМСО- d6): 3.09 (2Н, т, J=6.6, CH2CN), 4.51 (2Н, м, CH2N), 5.39 (1Н, д, J=4.5, 4-H), 5.90 (1Н, д, J=4.8, 5-H), 6.43 (1Н, д, J=7.8, 6-H), 6.52 (1Н, т, J=6.9, 7-Н), 6.69 (1Н, т, J=7.2, 8-Н), 7.00 (1Н, д, J-7.1, 9-Н), 7.20-7.24 (4Н, м, 1,4-С6Н4), 7.28 (5Н, м, CPh), 8.33 (1Н, с, 10-Н). Приклад 4 Одержання 1,4,5,10-тетрагідро-3-феніл-4-(4фторфеніл)-1-(2-ціано-етил)піразоло[3,4b][1,5]бензодіазепіну (1г). Синтезують із 0.303 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-3-феніл-1-(2-ціано-етил)піразолу та 0.136 г (1.1 ммоль) 4-фторбензальдегіду за загальною методикою в толуолі. Вихід 0.299 г (73 %), т. топл. 183-184.5 °С. Знайдено %: С 73.27; Н 4.81; N 16.98. C25H20FN5. Вирахувано %: С 73.33; Н 4.92; N 17.10. Спектр ЯМР 1Н ДМСО- d6): 3.09 (2Н, т, J=6.6, CH2CN), 4.49 (2Н, м, CH2N), 5.41 (1Н, д, J5.1, 4-H), 5.85 (1Н, д, J=5.1, 5-H), 6.42 (1Н, д, J-7.8, 6-H), 6.51 (1Н, т, J=6.9, 7-Н), 6.68 (1Н, т, J=6.9, 8Н), 6.98-7.04 (5Н, м, 1,4-С6Н4 + 9-Н), 7.31 (5Н, м, CPh), 8.31 (1Н, с, 10-Н). Приклад 5 Одержання 4-(4-піридил)-1,4,5,10-тетрагідро-3феніл-1-(2-ціано-етил)піразоло[3,4b][1,5]бензодіазепіну (1д). Синтезують із 0.303 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-3-феніл-1-(2-ціано-етил)піразолу та 0.118 г(1.1 ммоль) 4-піридинкарбальдегіду за загальною методикою в етанолі. Вихід 0.336 г (86 %), т. топл. 226-227.5 °С. Знайдено %: С 73.53; Н 5.15; N 21.31. С24Н20Н6. Вирахувано %: С 73.45; Н 5.14; N 21.41. Спектр ЯМР 1Н ДМСО- d6): 3.09 (2Н, т, J=6.6, CH2CN), 4.52 (2Н, т, J=6.3, CH2N), 5.38 (1Н, д, J=4.5, 4-H), 6.01 (1Н, д, J=5.4, 5-H), 6.44 (1Н, д, J-7.8, 6-H), 6.52 (1H, т, J-7.2, 7-Н), 6.70 (1H, т, J=7.8, 8-Н), 7.02 (1Н, д, J=7.8, 9-Н), 7.16 и 8.38 (2 + 2Н, два д, J=4.8, 4-C5H4N), 7.30 (5Н, м, CPh), 8.40 (1H, с, 10-Н). Приклад 6 Одержання 4-(3-піридил)-1,4,5,10-тетрагідро-3феніл-1-(2-ціано-етил)піразоло[3,4b][1,5]бензодіазепіну (1е). Синтезують із 0.303 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-3-феніл-1-(2-ціано-етил)піразолу та 0.118г (1.1 ммоль) 3-піридинкарбальдегіду за загальною методикою в толуолі. Вихід 0.340 г (85 %), т. топл. 216-218 °С. Знайдено %: С 73.39; Н 5.07; N 21.29. С24Н20H6. Вирахувано %: С 73.45; Н 5.14; N 21.41. Спектр ЯМР 1Н ДМСО- d6): 3.09 (2Н, т, J-6.6, CH2CN), 4.52 (2H, т, J=6.6, CH2N), 5.47 (1Н, д, J-4.8, 4-H), 5.93 (1Н, д, J=4.8, 5-H), 6.43 (1Н, д, J7.2, 6-H), 6.52 (1Н, т, J-7.2, 7-H), 6.70 (1Н, т, J-6.9, 5 8-H), 7.03 (1Н, д, J=7.8, 9-H), 7.19 (1Н, м, 3-C5H4N5), 7.31 (5Н, м, C-Ph), 7.51 (1Н, д, J= 7.8, 3-C5H4N6H ), 8.30 (1Н, д, J-4.2, 3-C5H4N4-H), 8.37 (1Н, с, 10-Н), 8.43 (1Н, с, 3-C5H4N2-H). Приклад 7 Одержання 4-(2-піридил)-1,4,5,10-тетрагідро-3феніл-1-(2-ціано-етил)піразоло[3,4b][1,5]бензодіазепіну (1є). Синтезують із 0.303 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-3-феніл-1-(2-ціано-етил)піразолу та 0.118 г (1.1 ммоль) 2-піридинкарбальдегіду за загальною методикою в толуолі. Вихід 0.289 г (73 %), т. топл. 215-216.5 °С. Знайдено %: С 73.36; Н 5.00; N 21.28. C24H20N6. Вирахувано %: С 73.45; Н 5.14; N 21.41. Спектр ЯМР 1Н ДМСО- d6): 3.08 (2H, т, J=6.6, CH2CN), 4.51 (2H, м, CH2N), 5.43 (1Н, д, J=5.1, 4-H), 5.82 (1Н, д, J-4.8, 5-H), 6.41 (1Н, д, J6.9, 6-H), 6.49 (1Н, т, J=7.8, 7-H), 6.68 (1Н, т, J=8.4, 8-H), 6.97 (1Н, д, J=6.9, 2-C5H4N6-H), 7.03 (1Н, д, J=7.2, 9-H), 7.12 (1Н, м, 2-C5H4N4-H), 7.27-7.29 (3Н, м, CPh 3-, 4-, 5-H), 7.32-7.35 (2H, м, CPh 2-, 6-H), 7.52 (1Н, м, 2-C5H4N5-H), 8.35 (1Н, с, 10-Н), 8.50 (1Н, д, J=3.9, 2-C5H4N3-H). Приклад 8 Одержання 1,3-дифеніл-4-(4-нітрофеніл)1,4,5,10-тетрагідропіразо-ло[3,4b][1,5]бензодіазепіну (1ж). Синтезують із 0.326 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-1,3-дифенілпіразолу та 0.166 г (1.1 ммоль) 4-нітробензальдегіду за загальною методикою в толуолі. Вихід 0.436 г (95 %), т. топл. 243-244.5 0С. Знайдено %: С 73.05; Н 4.73; N 15.16. C28H21N5O2. Вирахувано %: С 73.19; Н 4.61; N 15.24. Спектр ЯМР 1Н ДМСО- d6): 5.58 (1Н, д, J=4.5, 4-Н, після дейтерообміну перетворюється в с), 6.13 (1Н, д, J=5.7, 5-Н, обмінюється з D2О), 6.45 (1Н, д, J=7.8, 6-H), 6.51 (1Н, т, J=8.1, 7-H), 6.63 (1Н, т, J=7.8, 8-H), 6.99 (1Н, д, J=7.8, 9-H), 7.34 (5Н, м, CPh), 7.47 (1Н, т, J-7.2, NPh 4-H), 7.53 и 8.12 (2 + 2Н, два д, J=8.7, 1,4-C6H4), 7.61 (2Н, т, J-7.5, NPh 3, 5-H ), 7.71 (2Н, д, J=7.8, NPh 2-, 6-H), 8.24 (1Н, с, 10Н, не обмінюється з D2O). Приклад 9 Одержання 1,3-дифеніл-4-(3-нітрофеніл)1,4,5,10-тетрагідропіразо-ло[3,4b][1,5]бензодіазепіну (1з). Синтезують із 0.326 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-1,3-дифенілпіразолу та 0.166 г (1.1 ммоль) 3-нітробензальдегіду за загальною методикою в толуолі. Вихід 0.366 г (84 %), т. топл. 167-168.5 °С. Знайдено %: С 73.03; Н 4.77; N 15.11. C28H21N5О2. Вирахувано %: С 73.19; Н 4.61; N 15.24. Спектр ЯМР 1Н ДМСО- d6): (1Н, д, J=3.5, 4-Н), 6.12 (1Н, д, J=5.4, 5-H), 6.45 (1Н, д, J=7.5, 6H), 6.51 (1Н, т, J-7.5, 7-H), 6.62 (1Н, т, J-7.2, 8-H), 6.98 (1Н, д, J-7.8, 9-H), 7.34 (5Н, м, CPh), 7.47 (1Н, т, J=7.2, NPh 4-H), 7.54 (1Н, т, J-8.4, 1,3-С6Н4 5-H), 7.61 (2Н, т, J=7.5, NPh 3-, 5-H), 7.67-7.72 (3H, м, NPh 2-, 6-H + 1,3-С6Н4 6-H), 8.00 (1Н, д, J=8.7, 1,3-С6Н4 4-H), 8.18 (1Н, с, 1,3-С6Н4 2-H), 8.25 (1Н, с, 10-Н). Приклад 10 Одержання 1,3-дифеніл-1,4,5,10-тетрагідро-4(4-хлорфеніл)піразоло-[3,4-b][l, 5]бензодіазепіну (1і). H 82264 6 Синтезують із 0.326 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-1,3-дифенілпіразолу та 0.155 г (1.1 ммоль) 4-хлорбензальдегіду за загальною методикою в толуолі. Вихід 0.350 г (78 %), т. топл. 228.5-231 0С. Знайдено %: С 74.82; Н 4.56; N 12.37. C28H21ClN4. Вирахувано %: С 74.91; Н 4.71; N 12.48. Спектр ЯМР 1Н ДМСО-d6): 5.47 (1Н, д, J=5.1, 4-Н), 5.99 (1Н, д, J=4.8, 5-Н), 6.45 (1Н, д, J=7.1, 6-Н), 6.51 (1Н, т, J=6.9, 7-Н), 6.62 (1Н, т, J=7.2, 8-Н), 6.95 (1Н, д, J=7.8, 9-H), 7.29 (5Н, м, CPh), 7.32-7.36 (4Н, м, 1,4-СбН4), 7.46 (1Н, т, 3=7.2, NPh 4-H), 7.60 (2Н, т, J=7.5, NPh 3-, 5-H), 7.70 (2Н, д, J=7.8, NPh 2-, 6-H), 8.17 (1Н, с, 10-Н) Приклад 11 Одержання 1,3-дифеніл-1,4,5,10-тетрагідро-4(4-фторфеніл)піразо-ло[3,4-b][1,5]бензодіазепшу (1й). Синтезують із 0.326 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-1,3-дифенілпіразолу та 0.136 г (1.1 ммоль) 4-фторбензальдегіду за загальною методикою в етанолі. Продукт виділяють, розбавляючи реакційну суміш 0.5 мл води. Вихід 0.422 г (97 %), т. топл. 190-191 °С. Знайдено %: С 77.67; Н 4.83; N 12.88. C28H21FN4. Вирахувано %: С 74.91; Н 4.71; N 12.48. Спектр ЯМР 1Н ДМСО- d6): 5.47 (1Н, д, J=5.1, 4-Н), 5.93 (1Н, д, J=5.2, 5-Н), 6.44 (1Н, д, J=7.1, 6-Н), 6.50 (1Н, т, J=7.2, 7-Н), 6.61 (1Н, т, J=7.2, 8-Н), 6.93 (1Н, д, J=7.8, 9-H), 7.05 и 7.36 (2 + 2Н, два м, 1,4-С6Н4), 7.31 (5Н, м, CPh), 7.46 (1Н, т, J=7.2, NPh 4-H), 7.60 (2Н, т, J=7.5, NPh 3-, 5-H), 7.70 (2Н, д, J-7.8, NPh 2-, 6-H), 8.12 (1Н, с, 10-Н). Приклад 12 Одержання 1,3-дифеніл-4-(4-піридил)-1,4,5,10тетрагідротразоло-[3,4-b][1,5]бензодіазепіну (1й). Синтезують із 0.326 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-1,3-дифенілпіразолу та 0.118г (1.1 ммоль) 4-піридинкарбальдегіду за загальною методикою в етанолі. Продукт виділяють, розбавляючи реакційну суміш 0.5 мл води. Вихід 0.401 г (96 %), т. топл. 156-157.5 °С. Знайдено %: С 77.93; Н 4.95; N 16.71. C27H21N5. Вирахувано %: С 78.05; Н 5.09; N 16.86. Спектр ЯМР 1Н ДМСОd6): 5.51 (1Н, д, J=4.8, 4-Н), 5.94 (1Н, д, J=4.5, 5-H), 6.45 (1Н, д, J=7.5, 6-Н), 6.49 (1Н, т, J-7.5, 7-Н), 6.61 (1Н, т, J-7.2, 8-Н), 6.97 (1Н, д, J-7.8, 9-H), 7.12-7.16 (2Н, м, 3-C5H4N 4-, 5-H), 7.31-7.32 (3Н, м, CPh 3-, 4-, 5H ), 7.39 (2Н, м, CPh 2-, 6-H), 7.45 (1Н, т, J-7.2, NPh 4H ), 7.60 (3Н, т, J-7.5, NPh 3-, 5-H + C5H4 N 6-H), 7.69 (2Н, д, J-7.5, NPh 2-, 6-H), 8.15 (1Н, с, 10-Н), 8.51 (1Н, с, C5H4N 3-H). Приклад 13 Одержання 1,3-дифеніл-4-(2-піридил)-1,4,5,10тетрагідропіразоло-[3,4-b][1,5]бензодіазепіну (1й). Синтезують із 0.326 г (1 ммоль) 5-(2аміноаніліно)-1,3-дифенілпіразолу та 0.118г (1.1 ммоль) 2-піридинкарбальдегіду за загальною методикою в етанолі. Продукт виділяють, розбавляючи реакційну суміш 0.5 мл води. Вихід 0.299 г (72 %), т. топл. 189.5-191 °С. Знайдено %: С 77.96; Н 4.92; N 16.73. C27H21N5. Вирахувано %: С 78.05; Н 5.09; N 16.86. Спектр ЯМР 1H ДМСОd6): 5.46 (1Н, д, J=4.8, 4-Н), 6.08 (1Н, д, J=5.4, 5-Н), 6.47 (1Н, д, J=7.1, 6-H), 6.52 (1Н, т, J-6.9, 7-Н), 6.63 (1Н, т, J=7.2, 8-Н), 6.96 (1Н, д, J-7.5, 9-Н), 7.23 и 7 8.43 (2 + 2Н, два д, J=5.4, 4-C5H4N), 7.35 (5Н, м, CPh), 7.46 (1Н, т, J-7.2, NPh 4-H), 7.60 (2Н, т, J=7.2, NPh 3-, 5-H), 7.70 (2Н, д, J=8.1, NPh 2-, 6-H), 8.19 (1Н, с, 10-Н). Література: 1. Chakrabarti J. К., Hotten Т. М. // Pat. ЕР 27390 (1981); С. А. -1981. - Vol. 95 : 169232 z. 2. Roma G., Baibi A., Ermili A., Vigevani Е. // Farmaco. Ed. Sci. - 1983. - Vol.38. - № 8.-P. 546-558. 3. Chakrabarti J. K., Hotten T. М., Pullar I. A., Tye N. С. // J. Med. Chem. - 1989. - Vol. 32.-P. 25732582. 4. Lattrell R., Bartmann W., Jochum C., Musil J., Granzer Е. // Ger. Offen. 270270 (1978); С. А. - 1979. - Vol. 90. - 54993. 5. Pitt G. R. W., Batt A. R., Haigh R. М., Person A. М., Robson P. A., Rooker D. P., Tartar A. L., Trim J. E., Yea C. М., Roe М. В. // Bioorg. & Med. Chem. 2004. - Vol. 14.-P. 4585-4590. 82264 8