Контрацептивний засіб у формі вагінальних супозиторіїв

1. Контрацептивний засіб у формі вагінальних супозиторіїв на основі жиру твердого, що містить бензалконію хлорид, який відрізняється тим, що додатково містить глюкорібін при наступному співвідношенні компонентів (г): глюкорібін 0,06-0,08 бензалконію хлорид 0,0066-0,0083 жир твердий до 4,0. 2. Контрацептивний засіб за п. 1, який відрізняє ться тим, що містить компоненти при наступному співвідношенні (г): глюкорібін 0,075 бензалконію хлорид 0,0075 жир твердий до 4,0. Винахід відноситься до фармації та медицини, зокрема, до контрацептивних засобів у формі вагінальних супозиторіїв з вмістом компонентів рослинного походження. Сучасний арсенал контрацептивних засобів представлений переважно препаратами синтетичного походження, зокрема такими, що містять синтетичні стероїдні гормони або поверхнево-активні катіонні речовини. Такі засоби, безперечно, ефективні, проте часто мають небажані побічні ефекти: болісність молочних залоз, головний біль, депересивний стан, нудота, зміна маси тіла, алергічні реакції тощо. За таких обставин актуальною є проблема створення контрацептивних засобів з компонентами рослинного походження, позбавлених більшості недоліків синтетичних препаратів. Відомий засіб для пригнічення рухової активності сперматозоїдів [Деклараційний патент 28314 А, Україна, МПК 6 А61К 35/78, заявл. 27.05.96, опубл. 16.10.2000, Бюл. №5] у формі водного роз чину екстракту, що складається з комплексу полісахаридів з листя смородіни чорної - глюкорібіну. До недоліків відомого засобу потрібно віднести недосконалість лікарської форми (розчин екстракту), незручність її використання з метою контрацепції та неможливість дотримання необхідного дозування засобу. Крім того засіб не проявляє антимікробної дії. Відомий також засіб для місцевої контрацепції еротекс [Компендиум Лекарственные препарати 2003 под ред. В.Η. Коваленко и А.П.Викторова. Киев, "Морион", 2003, с.Л-924] у формі вагінальних супозиторіїв на основі жиру твердого. Діючою речовиною засобу є бензалконій хлорид поверхнево-активна катіонна речовина зі сперміцидною дією, обумовленою здатністю руйнувати мембрани сперматозоїдів. Засіб проявляє також антисептичний ефект. Незважаючи на ефективність даного засобу, діюча речовина якого має синтетичне походження, еротекс може викликати індивідуальну непереносимість та місцеве подразнення слизової оболон (19) UA (11) 83526 (13) C2 (21) a200607835 (22) 13.07.2006 (46) 25.07.2008, Бюл.№ 14, 2008 р. (72) ДМИТРІЄВСЬКИЙ ДМИТРО ІВАНОВИЧ, UA, ПЕРЕДЕРІЙ ЄВГЕНІЙ ОЛЕКСІЙОВИЧ, UA, МАЛОШТАН ЛЮДМИЛА МИКОЛАЇВНА, U A, КИСЛИЧЕНКО ВІКТОРІЯ СЕРГІЇВНА, UA, КАТАЄВА ОЛЬГА ОЛЕКС АНДРІВН А, U A, КАРАМАВРОВ ВАЛЕРІЙ СТЕПАНОВИЧ, U A (73) НАЦІОН АЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, UA (56) UA 28314 A, 16.10.2000 RU 2147431 C1, 20.04.2000 RU 2257197 C1, 27.07.2005 US 6706276 B2, 16.03.2004 3 83526 ки, причому вірогідність виникнення цих явищ зростає зі збільшенням кількісного вмісту діючої речовини. Завданням винаходу є створення нового контрацептивного засобу у формі вагінальних супозиторіїв шляхом введення до складу засобу у домінуючій кількості діючої речовини рослинного походження -глюкорібіну, що дозволяє суттєво знизити вміст компонента синтетичного походження та одержати практично нетоксичний засіб без побічних ефектів, проте з вираженою контрацептивною та антимікробною дією. Поставлене завдання вирішується таким чином, що, у контрацептивному засобі у формі вагінальних супозиторіїв на основі жиру твердого, які містять бензалконію хлорид, згідно з винаходом передбачено додаткове введення до складу засобу глюкорібіну при наступному співвідношенні компонентів (г): глюкорібін 0,06-0,08 бензалконію хлорид 0,0066-0,0083 жир твердий до 4,0. У відповідності з винаходом оптимальним є заявлений засіб, що містить компоненти при наступному співвідношенні (г): глюкорібін 0,075 бензалконію хлорид 0,0075 жир твердий до 4,0. Згідно з винаходом до складу супозиторіїв введено глюкорібін - комплекс полісахаридів з листя смородини чорної, одержаний шляхом екстракції сировини водою при 90°С у співвідношенні сировина: екстрагент 1:5 - 6 з подальшим упарюванням, осадженням спиртом етиловим, відокремленням осаду, його промиванням та сушкою [Пат. 24032; Україна, МПК 6 А61К 35/78, Заявл. 28.12.95, Опубл. 31.08.98, Бюл. №4]. Кількісний вміст глюкорібіну у заявленому засобі визначений експериментальним шляхом, виходячи з вимог до специфічної активності засобу, технологічності його одержання та фізико-хімічних властивостей одержаної лікарської форми. Зменшення вмісту глюкорібіну від 0,06г на один супозиторій викликає зниження специфічної активності. Збільшення понад 0,08г на супозиторій недоцільне, тому що специфічна активність стабілізується, а витрати діючої речовини зростають. У оптимальному варіанті вміст глюкорібіну складає 0,075г на супозиторій, причому у цьому випадку кількісне відношення глюкорібіну до бензалконію хлориду дорівнює 10:1. Аналогічним чином кількісний вміст у заявленому засобі іншої діючої речовини - бензалконію хлориду, був визначений експериментальним шляхом і склав 0,0066-0,0083г на один супозиторій. Заявлений інтервал зазначень вмісту даного компонента є необхідним і достатнім для одержання вмісту вираженої специфічної активності заявленого засобу. Зменшення вмісту бензалконію хлориду від 0,0066г на супозиторій призводить до зниження рівня специфічної активності. При збільшенні вмісту понад 0,0083г на один супозиторій не спостерігається суттєве зростання специфічної активності засобу, проте виникає ризик одержання побічної дії. Вміст бензалконію хлориду за опти 4 мальним варіантом заявленого засобу складає 0,0075г на один супозиторій. Таким чином, заявлений засіб дозволяє зменшити вміст бензалконію хлориду у 2,5 рази у порівнянні з прототипом (еротексом). Авторами було досліджено неочевидний ефект потенціювання антимікробної дії бензалконію хлориду у присутності глюкорібіну, який за джерелами інформації не має такої дії. Заявлений засіб містить відомі компоненти, які використовують у фармацевтичній практиці, проте їх сполучення в одній лікарській формі у заданому співвідношенні є новим, не відомим з джерел інформації. Заявлений засіб одержують методом вимивання супозиторної маси, що складається з основи та діючих речовин. Основу - жир твердий розтоплюють на водяній бані. Окремо подрібнюють глюкорібін до стану дрібнодисперсного порошку, до якого додають бензалконію хлорид і добре перемішують. До одержаної однорідної суміші при безперервному розтиранні додають по частинах розтоплену основу до одержання однорідної за забарвленням маси, яку розливають у відповідні форми. Одержують рівномірно забарвлені, світлокоричневі, гладенькі, без тріщин та сколів супозиторії, в яких може бути інколи присутній невеликий повітряний стрижень. Винахід ілюструється приладами. Приклад 1. Для одержання 1000шт.вагінальних супозиторіїв за заявленим засобом відважили необхідну кількість компонентів зі збільшенням на технологічні втрати (у прикладі не зазначені). 3917,5г жиру твердого розтопили на водяній бані. У підігрітій ступці розтерли 75г глюкорібіну до стану дрібно-десперсного порошку, додали 7,5г бензалконію хлориду з декількома краплями соняшникової олії і розтерли до однорідної маси, до якої по частинах додавали розтоплену основу (жир твердий) і ретельно перемішували. Готову однорідну суміш перенесли у ємність з носиком і розлили у попередньо підготовлені форми, які помістили для охолодження у холодильник на 60 хвилин. Готові супозиторії вивільнили з форми і загорнули у пергаментний папір. Одержали 1000 супозиторіїв по 4г наступного складу (г): глюкорібін 0,075 бензалконію хлорид 0,0075 жир твердий 3,9175. Були визначені наступні фізіко-хімічні та фармако-технологічні показники одержаних супозиторіїв: температура плавлення Тпл 36,8°С, час повної деформації 15хв, розпадання 19,2х, температура твердення 32,6°С. Рівнозабарвлені супозиторії світлокоричневого кольору мали гладеньку без тріщін та сколів поверхню. Приклад 2. Специфічну контрацептивну дію заявленого засобу оцінювали за здатністю самок щурів до запліднення при використанні цього засобу у формі вагінальних супозиторіїв. Після визначення естрального циклу статтевозрілих самок щурів їх було поділено на 3 групи по 6 тварин: 1 - контрольна, 2 - група, що одержувала 5 83526 препарат порівняння еротекс, 3 - група, що одержувала супозиторії з глюкорібіном. Самки контрольної групі у фазі проеструс знаходилися у клітці з самцями у співвідношенні 1:2. Самкам груп 2, 3 інтравагінально вводили відповідні засоби у формі 6 супозиторіїв, після чого до них підсаджували самців. На протязі трьох діб досліджувалися вагінальні мазки дослідних самок для визначення наявності вагітності. Результати досліду наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Дослідження контрацептивної дії заявленого засобу у порівнянні з препаратом еротекс Дослідні тварини 1 2 3 4 5 6 І гр упа(контроль) 1 день + + II гр упа (еротекс) 2 день 3 день + + + + III група (заявлений засіб) 1 день 2 день 3 день 1 день 2 день 3 день + наявність ознак вагітності - відсутність ознак вагітності Аналіз даних табл.1 свідчить, що на протязі трьох діб у всіх самок контрольної групи були виявлені ознаки вагітності. У самок груп, які одержували заявлений засіб и препарат порівняння еротекс, ознаки вагітності відсутні. Таким чином заявлений засіб проявляє виражену достовірну контрацептивну дію на рівні ефективного контрацептивного препарату еротекс. Приклад 3. Антимікробну активність заявленого засобу вивчали у дослідах in vitro методом дифузії в агар, який базується на здатності активних речовин засобів, що вивчаються, дифундувати у агаровому середовищі, попередньо засіяному тест-культурою. У досліді були використані штами американської колекції культур: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Bacillus subtilis ATCC 6633, та клінічних штамів: Streptococcus mitis 124, Proteus mirabilis 023, Klebsiella pneumoniae 18141. Антимікробну активність заявленого засобу вивчали у порівнянні з препаратом еротекс, вибраним в якості прототипу. Рівень антимікробної активності визначали за діаметром зони затримки росту культури навколо лунки з досліджуваним засобом. Результати досліду наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Вивчення антимікробної активності заявленого засобу у порівнянні з препаратом еротекс Діаметр зони затримки мікроорганізмів, мм. росту культури Культури мікроорганізмів Staphylococcus aureus ATCC 25923 Streptococcus mitis кл. 124 Escherichia coli ATCC 25922 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 Klebsiella pneumoniae кл. 18141 Proteus mirabilis кл. 023 Bacillus subtilis ATCC 6633 Заявлений засіб 24,02±0,02 13,08±0,02 14,14±10,02 13,16±0,04 20,44±0,27 12,98±0,04 24,08±0,02 Дані таблиці 2 свідчать про наявність вираженої антимікробної активності заявленого засобу у відношенні широкого кола патогенних мікроорганізмів. Лише у відношенні Streptococcus mitis заявлений засіб дещо поступається за антимікробною активністю препарату порівняння еротекс, у відношенні Escherichia coli та Proteus mirabilis активність заявленого засобу практично дорівнює активності еротексу, а у випадках Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis та Еротекс 20,12±0,05 20,08±0,02 15,12±0,02 13,02±0,02 20,04±0,02 13,02±0,02 20,32±0,02 Klebsiella pneumoniae заявлений засіб за антімікробною активністю перевершує засіб порівняння еротекс. Приймаючи до уваги, що заявлений засіб містить бензалконію хлорид у кількості принаймні у 2,5 рази меньший, ніж еротекс, а інша діюча речовина заявленого засобу - глюкорібін - не має антімікробної дії, можна зробити висновок про наявність неочевідної дії глюкорібіну, потенцюючої антимікробну активність бензалконію хлориду у складі заявленого засобу. 7 83526 Додатково авторами було проведено дослідження ембріотоксичної, тератогенної та ембріолетальної дії заявленого засобу. Результати морфоанатомічного вивчання внутрішніх органов ембріонів у щурів, які у різні періоди вагітності одержували заявлений засіб, свідчать про відсутність у плодів порушення стану вн утрішніх органів і тканин порівняно з інтактним контролем. Відзначено також достовірне зменшення загальної ембріолетальності на тлі застосування заявленого засобу у порівнянні з інтактним контролем. Таким чином заявлено новий контрацептивний засіб у формі вагінальних супозиторіїв з додатковою антимікробною активністю. Заявлений засіб Комп’ютерна в ерстка І.Скворцов а 8 містить принаймні десятикратну кількість рослинного компонента - глюкорібіну, по відношенню до компонента синтетичного походження - бензалконію хлориду, що обумовлює практичну відсутність побічних ефектів, токсичності, тератогенної та ембріотоксичної дії. Засіб не викликає алергічних реакцій завдяки антиалергічному ефекту глюкорібіну. Заявлений засіб може бути рекомендований для застосування з метою контрацепції, профілактіки та лікування захворювань піхви. Засіб може бути ви готовлений в умовах хімікофармацевтичних підприємств зі стандартним обладнанням і має достатню сировинну базу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601