Спосіб синтезу периндоприлу і його фармацевтично прийнятних солей

1. Спосіб промислового синтезу периндоприлу формули (І) 2 3 84898 4 5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що реакцію гідрогенізації проводять під тиском водню менше ніж 10 бар. 6. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що реакцію гідрогенізації проводять під тиском водню від 10 до 35 бар. Даний винахід відноситься до способу синтезу периндоприлу формули (І): Цей спосіб має недоліки, пов'язані із застосуванням дициклогексилкарбодііміду. Заявник розробив спосіб синтезу периндоприлу, який використовує інші зв'язувальні агенти. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу синтезу периндоприлу, який відрізняється тим, що бензиловий ефір формули (IIа) або (IIb): і його фармацевтично прийнятних солей. Периндоприл і його фармацевтично прийнятні солі, і більш конкретно його трет-бутиламінна сіль, володіють цінними фармакологічними властивостями. Їх головна властивість полягає в інгібуванні ангіотензин І перетворювального ферменту (або кінінази II), що дозволяє, з одного боку, запобігти перетворенню декапептид ангіотензину І в октапептид ангіотензин II (вазоконстриктор) і, з іншого боку, запобігти деградації брадикініну (вазодилататор) в неактивний пептид. Ці дві дії сприяють позитивному впливу периндоприлу на серцево-судинні захворювання, більш конкретно на артеріальну гіпертензію і параліч серця. Периндоприл, його приготування і застосування в терапії були розкриті в описі Європейського патенту EP 0 049 658. Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, було важливо спромогтись одержати її ефективним способом синтезу, легковідтворюваною у промисловому масштабі, що веде до одержання периндоприлу у хорошому ви ході і, особливо, з відмінною мірою чистоти. Опис патенту EP 0 308 341 розкриває промисловий синтез периндоприлу шляхом зв'язування бензилового ефіру (2S,3аS,7аS)-октагідроіндол-2карбонової кислоти з етиловим ефіром N-[(S)-1карбоксибутил]-(S)-аланіну у присутності дициклогексилкарбодііміду, з наступним зняттям захисту карбонової групи ге тероциклу шляхом каталітичної гідрогенізації. або адитивну сіль ефіру формули (IIа) або (IIb) з мінеральною кислотою або органічною кислотою піддають реакції зі сполукою аланіну формули (III): у присутності зв'язувального агента, який вибирають з наступних реагентів і пар реагентів: (1,3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіімід гідрохлорид, (1,3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіімід гідрохлорид / 1-гідроксибензо-триазол, (1,3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіімід гідрохлорид / 1-гідрокси-7-азабензотриазол, (1,3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіімід гідрохлорид / N-гідрокси-сукцинімід, 5 84898 (1,3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіімід гідрохлорид / 3-гідрокси-3,4-дигідро-4-оксо-1,2,3бензотриазин, (1,3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіімід гідрохлорид / N-гідрокси-фталімід, дициклогексилкарбодіімід / 1-гідрокси-7азабензотриазол, дициклогексилкарбодіімід / Nгідроксисукцинімід, дициклогексилкарбодіімід / 3-гідрокси-3,4дигідро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин, дициклогексилкарбодіімід / Nгідроксифталімід, О-(бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуроній гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуроній гексафторфосфат, О-(бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуроній тетрафторборат, бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинофосфоній гексафторфосфат, бензотриазол-1-іл-окситрис(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфат, О-(бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3біс(тетраметилен)уроній гексафторфосфат, О-(бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3біс(пентаметилен)уроній гексафторфосфат, хлор-трипіролідинофосфоній гексафторфосфат, хлор-1,1,3,3-біс(тетраметилен)формамідиній гексафторфосфат, хлор-1,1,3,3-біс(пентаметилен)формамідиній гексафторфосфат, N-етоксикарбоніл-2-етокси-1,2-дигідрохінолін, O-[(етоксикарбоніл)-ціанометиленаміно]1,1,3,3-тетраметилуроній тетрафторборат, О-(3,4-дигідро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-іл)1,1,3,3-тетраметилуроній тетрафторборат, О-(3,4-дигідро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-іл)1,1,3,3-тетраметилуроній тетрафторборат / 1гідроксибензотриазол, О-(3,4-дигідро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-іл)1,1,3,3-тетраметилуроній тетрафторборат / Nметилморфолін, О-(3,4-дигідро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-іл)1,1,3,3-тетраметилуроній тетрафторборат / колідин, О-(1,2-дигідро-2-оксо-1-піридил)-1,1,3,3тетраметилуроній тетрафторборат, О-(1,2-дигідро-2-оксо-1-піридил)-1,1,3,3тетраметилуроній тетрафторборат / 1гідроксибензотриазол, О-(1,2-дигідро-2-оксо-1-піридил)-1,1,3,3біс(тетраметилен)уроній гексафторфосфат, О-(1,2-дигідро-2-оксо-1-піридил)-1,1,3,3гексафтор-фосфат / біс(тетра-метилен)уроній 1гідрокси-бензотриазол, O-(N-сукцинімідил)-1,1,3,3-тетраметилуроній тетрафторборат, О-(N-сукцинімідил)-1,1,3,3біс(тетраметилен)уронійтетрафторборат, О-(N-сукцинімідил)-1,1,3,3біс(тетраметилен)уроній тетрафторборат / 1гідрокси-бензотриазол, 6 О-(5-норборнен-2,3-Дикарбоксімідо)-1,1,3,3тетраметилуроній тетрафторборат, пропанфосфоновий ангідрид, імід N-гідрокси-5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти, і N-гідрокси-1,2-дигідро-2-оксо-піридин, необов'язково у присутності основи, для того, щоб одержати, після каталітичної гідрогенізації у присутності паладію, периндоприл формули (І), який перетворюють, якщо бажано, у фармацевтично прийнятну сіль, таку як третбутиламінна сіль. Коли сполуку формули (IIа) використовують як вихідний матеріал, каталітичну гідрогенізацію переважно проводять під тиском водню менше ніж 10 бар. Коли сполуку формули (IIb) використовують як вихідний матеріал, каталітичну гідрогенізацію переважно проводять під тиском водню від 10 до 35 бар. Нижченаведений приклад ілюструє даний винахід. Приклад 1 Бензил (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1(етоксикарбоніл)-бутиламіно}пропіоніл}-октагідро1Н-індол-2-карбоксилат: 200г (2S,3аS,7аS)-октагідроіндол-2-карбонової кислоти бензилового ефіру пара-толуолсульфонату, 65мл триетиламіну і 1 літр етилацетату вміщують у реактор з мішалкою, з наступним додаванням, після перемішування протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища, 100г N-[(S)-етоксикарбоніл-1-бутил]-(S)аланіну і 175г О-(бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3біс(тетра-метилен)уроній гексафторфосфату. Неоднорідну суміш потім нагрівають при 30°C протягом 3 годин, поки добре перемішуючи, і потім охолоджують до 0°C і фільтрують. Фільтрат потім промивають і згодом випаровують досуха для того, щоб одержати очікуваний продукт. Приклад 2 (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1(Етоксикарбоніл)бутиламіно]-пропіоніл}октагідро1Н-індол-2-карбонова кислота: Залишок, який одержують на попередній Стадії, (200г), розчиняють в 200мл метилциклогексану і переносять в гідрогенізатор; потім додають 26г 5% паладію-на-вуглеці, суспендованого в 80мл метилциклогексану, з наступним додаванням 640мл води. Суміш потім гідрогенізують під тиском 0,5 бар при температурі від 15 до 30°C доти, доки не абсорбується теоретична кількість водню. Після відфільтровування каталізатора, водну фаз у фільтрату промивають метилциклогексаном і потім ліофілізують для того, щоб одержати очікуваний продукт з виходом 94%. Приклад 3 (2S,3аS,7аS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1(Етоксикарбоніл)бутиламіно]-пропіоніл}-октагідро1H-індол-2-карбонової кислоти трет-бутиламінна сіль: Ліофілізат, який одержують на попередній стадії, (200г), розчиняють в 2,8 літрах етилацетату, і потім додають 44г трет-бутиламіну і 400мл ети 7 84898 лацетату. Одержану суспензію потім нагрівають зі зворотним холодильником доти, доки не буде завершене розчинення; потім одержаний розчин фільтрують, поки він гарячий, і охолоджують до температури 15-20°C, з перемішуванням. Одержа Комп’ютерна в ерстка А. Рябко 8 ний осад потім відфільтровують, перетворюють в пасту, знову використовуючи етилацетат, висушують і потім подрібнюють для того, щоб одержати очікуваний продукт з виходом 95%. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601