Піперидинова сіль 3-метил-7-b-метоксіетил-ксантиніл-8-тіоетанової кислоти, яка проявляє нейролептичну дію

Реферат: Піперидинова сіль 3-метил-7--метоксіетилксантиніл-8-тіоетанової кислоти, формули: OCH3 H2C O CH2 HN O N N CH3 N S H2 C C O що проявляє нейролептичну дію. O_ H + N H , UA 86773 U (12) UA 86773 U UA 86773 U 5 10 15 Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. Сьогочасний стан вітчизняної фармацевтичної промисловості перебуває на одній з найнижчих сходинок у виробництві препаратів нейролептичної дії. Тому дана ніша заповнена сучасними імпортними ліками, які відрізняються достатньою коштовністю та мають ряд побічних ефектів, що погіршують якість життя хворих. Серед найпоширеніших: синдром психомоторної індиферентності (денна сонливість, емоційна байдужість, в'ялість), заторможені депресії та тривожно-психотичні загострення. Виходячи з вищесказаного, можна вважати, що створення нових, малотоксичних лікарських засобів з вираженою нейротропною дією є актуальним питанням для української фармацевтики. Враховуючи той факт, що похідні ксантину відомі як сполуки нетоксичні або малотоксичні та мають широкий спектр біологічної активності, метою нашої роботи було створення нових лікарських засобів з високими показниками нейролептичної активності. Аналогом за структурою сполуки, що заявляється є піперидинова сіль 3-метил-7-βметоксіетилксантиніл-8-аміноетанової кислоти, яка виявляє діуретичну та аналгетичну дії [Романенко М.І., Мартинюк О.О., Васюк С.О. та ін. Акт. питання фармац. і мед. науки та практики. - Запоріжжя. - 2012(10). - № 3. - С. 53-56.] формули: OCH3 H2C O CH2 HN O N N N H N H2 C 25 O_ H + N H O CH3 20 C . Сполука, що заявляється по структурі відрізняється від аналога наявністю тіоацетатного залишку та, на відміну від аналога, виявляє виразну нейролептичну дію. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових малотоксичних препаратів нейролептичної дії, які, після поглиблених фармакологічних досліджень, можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується синтезом піперидинова сіль 3-метил-7-βметоксіетилксантиніл-8-тіоетанової кислоти, формули: OCH3 H2C O CH2 HN O N N N S H2 C O CH3 30 35 40 C O_ H + N H . На відміну від аміназину та кофеїну (еталони порівняння) сполука, що заявляється, виявляє сильнішу нейролептичну активність. Одержують сполуку, що заявляється, взаємодією 3-метил-7-β-метоксиксантиніл-8тіоетанової кислоти з піперидином у середовищі водного ізопропанолу з подальшим отриманням солі 8-тіоетанової кислоти. Приклад 1. Етап 1. Синтез 3-метил-7-β-метоксіетилксантиніл-8-тіоетанової кислоти (І). Суміш 6,06 г (0,02 моль) 8-бромо-3-метил-7-β-метоксіетилксантину (УХЖ), 4,56 г (0,04 моль) тіогліколяту натрію, 1,6 г (0,04) натрію гідроксиду та 60 мл води кип'ятять 4 години, охолоджують. Осад відфільтровують, промивають водою, сушать. Вихід 65,2 %. Тпл. 237239 °C. C11H14N4O5S. Знайдено, %: С - 42,3; H-4,5; N-17,83. Розраховано, %: С - 42,03; Н - 4,49; N-17,82. ПМР спектр (400 МГц, δ-шкала, м.ч., розчинник - ДМСО-d6, ТМС): 12,9 (пош. с, 1Н); 11,09 (с, 1Н); 4,32 (т., 2Н); 4,05 (с, 2Н); 3,66 (т., 2Н); 3,34 (с, 3Н); 3,27 (с, 3Н). Етап 2. Синтез піперидинової солі 3-метил-7-β-метоксіетилксантиніл-8-тіоетанової кислоти (II) - сполука, що заявляється. 1 UA 86773 U 5 10 15 Суміш 2,0 г (0,00064 моль) 3-метил-7-β-метоксіетилксантиніл-8-тіоетанової кислоти (І), 1,0 г (0,006 моль) піперидину, 5 мл води, 20 мл ізопропанолу. Суміш фільтрують, промивають водою та ацетоном, ефіром, сушать. Вихід %. Тпл.°С. C16H25N5O5S. Знайдено, %: С - 48,15; Н - 6,33; N17,51. Розраховано, %: С - 48,11; Н - 6,31; N-20,03. ПМР спектр (400 МГц, δ-шкала, м.ч., розчинник - ДМСО-d6, ТМС): 10,05 (пош. с, 2Н); 4,3 (т., 2Н); 3,82 (с, 2Н), 3,65 (т., 2Н); 3,34 (с, 3Н); 3,24 (с, 3Н); 2,95 (т., 4Н); 1,64 (м., 4Н); 1,55 (м., 2Н). Приклад 2. Вивчення нейролептичної дії синтезованих сполук вивчалась на групах тварин масою 120-200 г (по 7 щурів лінії Вістар в кожній групі). Щурам першої групи внутрішньочеревинно вводили етамінал-натрію в дозі 30 мг/кг (контроль). Щурам другої групи внутрішньочеревинно у вигляді водного розчину чи тонкої водної суспензії, стабілізованої Твіном-80, вводили сполуку, що досліджується в дозах 1/10 чи 1/20 (для сполук с ЛД 50>1000) ЛД50. Через 30 хвилин вводили етамінал-натрію в дозі 30 мг/кг. Про тривалість етаміналнатрієвого сну судили по часу, протягом якого тварина знаходилась в боковому положенні, тобто з моменту втрати рефлексу перевертання. Еталоном порівняння слугували аміназин нейролептик фенотіазинового ряду та кофеїн - ксантиновий психостимулятор, який вводили щурам третьої групи в дозі 5 мг/кг. Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, на відміну від прототипу, виявляє нейролептичну дію, а також за показниками нейролептичної дії активніший за аміназин на 35,7 %. 20 Таблиця 1 Взаємодія сполуки, що заявляється, та еталонів порівняння з тіопентал-натрієм (М±m, n=7) № п/п 1 2 3 4 Сполука Доза, мг/кг Піперидинова сіль 3-метил-7-βметоксіетилксантиніл-8-тіоетанової 9,2 кислоти Аміназин 5,0 Кофеїн 10,0 Контроль Тривалість сну В % до контролю 148,1±5,15* 187,7 116,9±4,95* 42,6±2,82* 76,9±2,14* 152,0 55,4 100 Примітка: * - при р