Спосіб синтезу 2-(2′-піридил)-1,4-дигідро-5н-1,3,4-бензотриазепін-5-ону

Реферат: UA 87095 U UA 87095 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до галузі синтезу 1,3,4-бензотриазепін-5-онів. Серед гетероциклів даного класу знайдено сполуки, що порівняні за терапевтичною дією з діазепамом і еленіумом [О. Morgenstern. Chemistry and biological activity of 1,3,4-benzotriazepines, part3 // Pharmazie-2000. -V. 55. -N 12. -P. 871-890]. Є вказівки на те, що деякі бензо-1,3,4-триазепіни виявляють противопухлинну активність. Було знайдено, що 2-аміно-5-феніл-7-хлорбензо-1,3,4-тріазепін і його аналоги призводять до зниження рівня глюкози в крові [О. Morgenstern, P. H. Richter. Chemistry and biological activity of 1,3,4-benzotriazepines. Part 2. // Pharmazie. 1992. - Bd. 47. -N 9. - S. 655]. Але способи синтезу цих сполук розроблені недостатньо повно. Особливо це стосується синтезу 1,3,4-бензотриазепін-5-онів, що містять у другому положенні семичленного гетероциклу піридильний замісник. Єдиний метод одержання 2-(2-піридил)-3,4-дигідро-1,3,4-бензотриазепін5-ону, що описаний в літературі, характеризується низьким виходом: 21 % від теоретично можливого [Takanashi Μ., Onizawa S., Saton Т. // Bull. Chem. Soc. Jap.-1974… v. 47.- № 11.- P. 2724]. Як найближчий аналог вибраний спосіб одержання 2-(2-піридил)-3,4-дигідро-1,3,4бензотриазепін-5-ону шляхом циклізації N-(2-амінофеніл)-2-піридиламідразону в умовах кислотного каталізу за такою методикою. Розчин 200 мг N-(2-амінофеніл)-2-піридиламідразону в 5 мл оцтової кислоти кип'ятили зі зворотним холодильником. Жовті кристали, що утворилися при охолоджені суміші, відфільтрували, промили холодним метанолом. Маса одержаного 2-(2піридил)-3,4-дигідро-1,3,4-бензотриазепін-5-ону- 59 мг. NH2 O NH2 H N H N N N O 25 30 35 40 45 50 N H N [Takanashi Μ., Onizawa S., Saton Т. // Bull. Chem. Soc. Jap.-1974.- V. 47,- № 11.- P. 2724]. Недоліком аналога є низький вихід цільового продукту реакції - 21 %. В основу корисної моделі поставлена задача розробки способу синтезу 2-(2-піридил)-3,4дигідро-1,3,4-бензотриазепін-5-ону з високим виходом цільового продукту. Поставлена задача вирішується тим, що в способі синтезу 2-(2-піридил)-3,4-дигідро-1,3,4бензотриазепін-5-ону, що включає нагрівання N-(2-амінофеніл)-2-піридиламідразону, охолодження суміші, відфільтрування осаду та промивку, згідно з корисною моделлю, N-(2aмінофеніл)-2-піридиламідразон нагрівають і витримують при температурі 240-245 °C протягом 10-20 хвилин, потім до нагрітого до 60-70 °C розчину 3-(піридин-2-іл)-5-(2-амінофеніл)-1Н-1,2,4триазолу додають при перемішуванні бензальдегід, реакційну суміш перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником, осад, що утворився, промивають холодним етанолом і висушують на повітрі, потім отриманий 5-феніл-2-(2'-піридил)-7,8-(3-метилбензо)-6,5-дигідро1,3,6-триазаіндолізин кип'ятять в етанолі з гептагідратом сульфату цинку, залишок випаровують та перекристалізовують з ізопропілового спирту. Спосіб дозволяє отримати 151 мг 2-(2піридил)-3,4-дигідро-1,3,4-бензотриазепін-5-ону у вигляді жовтих голчатих кристалів і дає більш високий вихід цільового продукту: 67 % порівняно з 21 %. На кресленні запропонована схема одержання 2-(2-піридил)-3,4-дигідро-1,3,4бензотриазепін-5-ону. Спосіб синтезу реалізується наступним чином. Стадія 1. N-(2-Амінофеніл)-2-піридиламідразон (сполука І) (2,55 г) нагрівали до топлення і витримували при температурі 240-245 °C 10 хвилин. Остиглий продукт є практично чистим 3(піридин-2-іл)-5-(2-амінофеніл)-1Н-1,2,4-триазолом (сполука II). Вихід є близьким до кількісного. Стадія 2. До нагрітого до 60-70 °C розчину 0,948 г (4 ммоля) 3-(піридин-2-іл)-5-(2амінофеніл)-1Н-1,2,4-триазолу в 20 мл 96 % -ного етанолу додали при перемішуванні 0,445 г (4,2 ммоля) бензальдегіду. Реакційну суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом години. Розчин охолодили, осад, що утворився, відфільтрували, промили холодним етанолом і висушили на повітрі. Вихід 5-феніл-2-(2'-піридил)-7,8-(3метилбензо)-6,5-дигідро-1,3,6-триазаіндолізину (сполука III) складає 87 %. 1 UA 87095 U 5 10 15 20 25 Стадія 3. 5-Феніл-2-(2'-піридил)-7,8-(3-метилбензо)-6,5-дигідро-1,3,6-триазаіндолізин (сполука III) (0,325 г) кип'ятили в 96 %-ом етанолі (25 мл) з 0,143 г гептагідрату сульфату цинку одну годину. Залишок випарили та перекристалізували з ізопропілового спирту. Одержали 151 мг 2-(2-піридил)-3,4-дигідро-1,3,4-бензотриазепін-5-ону (сполука IV) у вигляді жовтих голчатих кристалів. Спектр ПМР (δ, м.д.): 10.22 с. (Ν-Η), 8.79 с. (Ν-Η), 8.65 д. (Наром), 8.01 д. (Наром), 7.93 тр. (Наром), 7.73 д. (1Наром), 7.54 тр. (1Наром), 7.39 тр. (1Наром), 7.09 д. (1Наром), 6.95 тр. (1Наром)· У порівнянні з відомим способом одержання 2-(2-піридил)-3,4-дигідро-1,3,4-бензотриазепін5-ону шляхом циклізації N-(2-амінофеніл)-2-піридиламідразону, спосіб, що пропонується, дає більш високий вихід цільового продукту: 67 % порівняно з 21 %. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб синтезу 2-(2'-піридил)-1,4-дигідро-5Н-1,3,4-бензотриазепін-5-ону, що включає нагрівання N-(2-амінофеніл)-2-піридиламідразону, охолодження суміші, відфільтрування осаду та промивку, який відрізняється тим, що N-(2-амінофеніл)-2-піридиламідразон нагрівають і витримують при температурі 240-245 °С протягом 10-20 хвилин, потім до нагрітого до 60-70 °С розчину 3-(піридин-2-іл)-5-(2-амінофеніл)-1Н-1,2,4-триазолу додають при перемішуванні бензальдегід, реакційну суміш перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником, осад, що утворився, промивають холодним етанолом і висушують на повітрі, потім отриманий 5феніл-2-(2'-піридил)-7,8-(3-метилбензо)-6,5-дигідро-1,3,6-триазаіндолізин кип'ятять в етанолі з гептагідратом сульфату цинку, залишок випаровують та перекристалізовують з ізопропілового спирту. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2